种系BRCA1/2致病性或可能致病性变异的类型与位置对年轻女性乳腺癌特征和结局的影响

2025年12月1日

一项国际性、多中心、基于医院的回顾性队列研究指出，携带特定类型BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者可能预后更好或更差。该研究纳入了2020年1月至12月期间确诊、年龄在40岁或以下、已知携带种系BRCA1和/或BRCA2致病性或可能致病性变异的浸润性乳腺癌患者。研究发现，例如BRCA1和BRCA2错义致病/可能致病性变异患者预后可能较好，而携带BRCA1蛋白质截短变异、BRCA1外显子2和10变异的患者预后可能较差。

图片来源：ESMO

该研究结果于2025年11月17日发表在《肿瘤学年鉴》上。据意大利热那亚IRCCS Policlinico SanMartino医院-热那亚大学医学肿瘤科医学肿瘤临床科的Matteo Lambertini博士及BRCABCY协作组的研究人员表示，预测的功能性后果（而非变异类型本身）似乎对其基因功能的影响及后续表型结果具有更大的生物学相关性。

作者在背景介绍中写道，已在BRCA基因中发现了数千种序列变异，但仅有一小部分被确认为致病性或可能致病性变异。大多数已知的BRCA1和BRCA2致病/可能致病性变异是小片段插入或缺失，其次是单核苷酸变异。

Indels最常见的后果是阅读框破坏，即移码变异，通常导致提前出现终止密码子。随之而来的转录终止可能引发无义介导的mRNA降解或产生截短的无功能蛋白质。相反，一个核苷酸被另一个取代可导致一个氨基酸被不同的氨基酸替换（称为错义变异），或引入终止密码子（称为无义变异）。较少见的改变，如剪接变异的致病性，可能影响编码蛋白质的结构、表达或功能。拷贝数变异较为罕见，约占所有致病/可能致病性变异的5%，且在BRCA1中比在BRCA2中更普遍。

BRCA1或BRCA2基因的致病/可能致病性变异会显著增加患乳腺癌、卵巢癌和其他恶性肿瘤的风险。乳腺癌的临床病理特征可能受所涉及的具体基因影响，BRCA1更常与三阴性乳腺癌相关，而BRCA2则与激素受体阳性肿瘤相关。

证据还表明，这些致病/可能致病性变异的临床意义可能因BRCA1和BRCA2基因中的特定变异类型或位置而异。先前的研究表明，发生在BRCA1或BRCA2基因不同区域的致病/可能致病性变异会带来不同程度的乳腺癌或卵巢癌风险。此外，与导致转录本降解或蛋白质截短的致病/可能致病性变异相比，那些导致BRCA1或BRCA2蛋白质部分功能保留的变异类型，可能赋予较低的癌症风险和肿瘤侵袭性。

特定的BRCA1或BRCA2变异类型已被证明会影响卵巢癌患者对治疗的反应，特别是对铂类化疗和PARP抑制剂的反应。然而，对于乳腺癌患者在这方面尚无证据。

识别遗传变异类型与特定乳腺癌特征（如发病年龄或肿瘤侵袭性）之间的关联，可能有助于优化预防策略，包括加强监测方案或提前进行降低风险的手术干预。此外，确定变异类型或位置的预后意义有助于完善治疗方法，指导治疗升级或降级的决策。

基于这些理由，BRCABCY协作组的研究旨在调查BRCA1或BRCA2致病/可能致病性变异的特定类型和位置与全球范围内40岁或以下确诊乳腺癌的BRCA携带者的临床病理特征和生存结局之间的关联。

在本分析中，仅纳入了具有详细BRCA基因致病/可能致病性变异信息的患者。研究根据致病/可能致病性变异的类型（IndelvsSNVvsCNV；截短vs非截短；移码vs无义vs剪接vs错义）和位置（涉及的外显子和蛋白质结构域）调查了临床病理特征以及无病生存期和总生存期结局。

在来自全球109个中心的5660名患者中，有3294名符合本次分析条件，其中2080名为BRCA1携带者，1214名为BRCA2携带者。致病/可能致病性变异类型的分布与基线临床病理特征未显示出有意义的关联。与非截短变异相比，BRCA1蛋白质截短变异与更差的总生存期相关（风险比2.00，1.17-3.41）。对于BRCA2也观察到了类似的趋势，但未达到统计学显著性。

错义变异与更好的总生存期相关，对BRCA1（HR0.48，0.28-0.84）和BRCA2突变携带者（HR0.17，0.03-0.96）均是如此。关于变异位置，位于BRCA1外显子2、10和19之外的致病/可能致病性变异与改善的总生存期相关。在BRCA2中，与外显子10的变异相比，位于外显子15-26及其他区域的变异与更差的无病生存期相关，但总生存期无显著差异。

作者总结道，在这项全球性研究中，BRCA致病/可能致病性变异的具体类型和位置似乎并不影响肿瘤的临床病理特征，但它们可能在一个早发性乳腺癌的BRCA携带者队列中具有预后作用。对突变特异性特征的更深入理解将推动未来的研究，并支持基于个体BRCA1或BRCA2致病/可能致病性变异谱开发量身定制的临床策略。

该研究由朱尔斯·博尔代研究所（比利时布鲁塞尔）赞助并担任中央伦理委员会。该研究还根据当地法规的要求，获得了参与中心的当地、区域或国家机构审查委员会/伦理委员会的批准。