抗TIGIT疗法在肝细胞癌中是否仍有一席之地？

2025年11月20日

尽管IMbrave152/SKYSCRAPER-14试验显示替拉戈单抗未能增添获益，但其他研究仍在探索额外免疫检查点抑制联合标准治疗的潜力。

图片来源：ESMO

III期IMbrave152/SKYSCRAPER-14试验的阴性结果，未能解答在肝细胞癌一线标准治疗中添加额外免疫检查点抑制是否能改善患者生存的问题。该试验研究了在未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌中，在标准治疗基础上添加抗TIGIT单克隆抗体替拉戈单抗的疗效。

“我预计在未来一两年内，我们将得到一个明确的答案，”香港中文大学的陈志峰教授在讨论2025年ESMO大会上公布的这项研究数据时表示。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已是不可切除肝细胞癌患者既定的标准一线治疗，但由于该肿瘤类型的异质性，并非所有患者都能获得持久的临床获益。今年早些时候发表的结果曾提示，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗基础上添加替拉戈单抗，可能比单用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗具有更强的临床活性。“Ib/II期MORPHEUS-Liver研究的结果不仅报告了无进展生存期的改善，还有总生存期的改善。那么，为什么我们在III期研究中无法重现这些结果呢？”陈教授提出了疑问。

在IMbrave152/SKYSCRAPER-14试验中，669名不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌患者被随机分配接受替拉戈单抗联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗，或在标准治疗基础上添加安慰剂。中位随访12.5个月后，与对照组相比，接受额外抗TIGIT治疗的组别未观察到额外获益，研究者评估的中位无进展生存期分别为8.3个月和8.2个月。总生存期数据尚不成熟，预计不会达到统计学显著性。

总体而言，两组的安全性结果相似，且与既往报告的替拉戈单抗、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗的数据基本一致。

分析这些阴性结果背后可能的原因时，陈教授指出，替拉戈单抗有前景的II期数据在III期研究中难以重现，这一现象在其他恶性肿瘤（如肺癌和食管癌）中也很常见。他认为患者选择可能也起到了一定作用。在MORPHEUS-Liver研究中，替拉戈单抗联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组的确认客观缓解率为43%，而阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组为11%。但陈教授强调：“如果观察对照组的不良预后特征，你会发现其中甲胎蛋白水平更高的患者更多，或乙肝患者更少。所以，我认为这是一个表现欠佳的对照组，如果他们招募更多患者，对照组的表现或许会稍好一些。”

陈教授认为，IMbrave152/SKYSCRAPER-14试验的失望结果不应阻碍在当前标准方案基础上进一步探索额外免疫检查点抑制的研究，这包括针对LAG-3、TIGIT和TIM-3等新兴靶点的探索。“我们仍然有两个机会。一个是正在进行的III期ARTEMIDE-HCC01研究，评估靶向PD-1和TIGIT受体的双特异性单克隆抗体rilvegostomig联合贝伐珠单抗，加或不加tremelimumab。另一项是II期AMBER研究，正在研究抗TIM-3单克隆抗体TSR-022，该研究即将完成患者招募，”他总结道。“如果这些方法被证明无效，我们仍然有许多其他机会，例如细胞疗法或双特异性T细胞衔接器，这些已经在肝细胞癌中进行测试了。”