克服免疫检查点抑制剂耐药的新策略在早期研究中展现前景

2025年10月20日

阻断GDF-15、一种基于mRNA的疗法以及靶向VISTA，都有坚实的机制原理支撑，并在重度经治患者中带来了临床获益。

图片来源：ESMO

过去十年，免疫检查点抑制剂(ICI)彻底改变了包括不可切除转移性恶性肿瘤在内的多种癌症类型的治疗。然而，尽管ICI在某些肿瘤中显示出持久且无与伦比的疗效，但最初获得良好反应的患者也可能复发，并因获得性继发耐药而出现疾病进展。

在免疫疗法取得显著进步的背景下，ICI耐药仍然是癌症治疗中最大的挑战之一。尽管近期一项系统综述显示，在初始治疗中止后重新使用ICI对改善患者结局仅有有限的获益，总客观缓解率仅为19.4%，疾病控制率为54.8%，但其他治疗策略有望克服ICI治疗的耐药性，恢复抗PD-(L)1复发/难治性疾病患者的敏感性。

其中一种策略是使用中和性抗GDF-15抗体visugromab，来阻断生长分化因子15。GDF-15是一种对ICI的耐药因子。在首次人体I/IIa期GDFATHER-01试验中，对抗PD-(L)1疗法耐药的晚期癌症患者，在接受visugromab联合纳武利尤单抗治疗后，显示出深度且持久的缓解。在2025年ESMO大会上公布的一项长期随访分析中，报告了在77名重度经治的抗PD-1/-L1复发/难治性癌症(非鳞状非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肝细胞癌)患者中，确认的完全缓解或完全代谢缓解率为61.5%。法国巴黎居里研究所癌症免疫治疗中心的Emanuela Romano博士评论道：“值得注意的是，缓解程度比他们最初获批的一线或二线ICI治疗方案更深。”

对于NSCLC、UC和HCC患者，中位缓解持续时间分别为32.2个月、28.8个月和19.4个月。“长期的获益，以及61.5%的缓解仍在持续，这为对ICI产生耐药性的患者提供了额外的治疗选择，”她补充道。

另一种有前景的策略涉及一种基于mRNA的疗法，它编码PD-L1和IDO1抗原，旨在引发针对肿瘤细胞和免疫抑制细胞的T细胞应答。在2025年ESMO大会上，公布了一组接受mRNA-4359联合帕博利珠单抗治疗的ICI复发/难治性黑色素瘤患者的数据。Romano指出：“这些患者接受过大量前期治疗，既往接受ICI治疗的中位线数为3线，有些患者既往治疗线数多达8线。尽管如此，安全性特征似乎非常好，报告的大多是1级或2级不良事件。”此外，所有产生缓解的患者(6/9，67%)治疗前PD-L1肿瘤比例评分均≥1%。Romano评论道：“尽管我们观察的是小规模的患者亚组，并且已知PD-L1生物标志物并非最佳，但它确实似乎在区分该疗法的应答者和非应答者方面表现良好。”

另一种不同的方法包括靶向VISTA(T细胞激活V域免疫球蛋白抑制剂)。VISTA是一种抑制性T细胞检查点和免疫抑制介质，被认为与ICI耐药有关。选择性抗体solnerstotug联合cemiplimab，在对既往抗PD-(L)1疗法耐药的晚期实体瘤患者中获得的疗效和安全性数据令人鼓舞：客观缓解率为14%(5/35)，观察到1例完全缓解和4例部分缓解。

“相当令人印象深刻的是，一些患者出现了缓解，因为在此类人群中，疾病稳定本身就会被视为一个良好结局，”她补充道，并指出在既往接受过抗PD-(L)1治疗的患者中，有24%仍在继续接受该治疗，6个月无进展生存率为37%。没有患者因治疗相关不良事件而停药，这也令人鼓舞，因为其他抗VISTA抗体曾与剂量限制性细胞因子释放综合征病例相关。“初步研究结果表明，这种治疗方法值得在临床上进一步测试，”她说。

总而言之，上述发现表明，早期阶段的研究正朝着克服ICI耐药的正确方向前进。Romano总结道：“每项研究都有坚实的原理依据，数据表明，与单纯重新使用ICI单药相比，这些重度经治的ICI复发/难治人群的患者结局优于预期，且没有重大安全性问题。这些新型治疗策略可能为获得更长期的疾病控制提供额外机会。”