创新策略为罕见癌症带来疗效不一的获益

2025年10月20日

晚期默克尔细胞癌以及嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的研究呈现积极发现，而阴性结果对于指导未来研究同样重要。

图片来源：ESMO

“由于面临包括获得资金、招募足够患者、疾病异质性以及克服监管障碍在内的挑战，通过创新来改善罕见癌症的治疗极其困难，”法国里昂莱昂贝拉尔中心的Armelle Dufresne博士解释道，她对在2025年ESMO大会上呈现的各类罕见恶性肿瘤领域研究表示欢迎。

令人鼓舞的发现来自免疫疗法，这是一种最近在一些罕见肿瘤中取得积极疗效的治疗策略。此前，PD-1阻断已在晚期默克尔细胞癌患者中显示出疗效。在柏林公布的一项最新突破性研究报告了帕博利珠单抗在美国多中心EA6174 STAMP试验中呈现积极结果的趋势，这是首个关于默克尔细胞癌辅助免疫治疗的随机III期报告。主要共同终点之一是无复发生存期，在293名已切除默克尔细胞癌的患者中，帕博利珠单抗组的2年无复发生存率为73%，而观察组为66%(RFS的风险比[HR] 0.80;95%置信区间[CI] 0.53–1.22)。Dufresne指出：“该研究招募的患者数量令人印象深刻，表明即使在辅助治疗背景下，也有可能对罕见癌症进行随机III期试验。”关于总生存期(另一个共同主要终点)的成熟数据尚未获得，如果结果为阳性，这项研究可能产生改变临床实践的影响。

在非随机II期LITESPARK-015试验中，低氧诱导因子-2α抑制剂贝组替凡在局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者中也展示了令人印象深刻的缓解率和疾病控制率。在72名中位随访30.2个月的患者中，报告的客观缓解率为26.4%，疾病控制率为84.7%。每日降压药物总剂量的持续降低，以及EORTC QLQ-C30总体健康状况/生活质量和身体功能评分的稳定或改善，进一步支持了肿瘤疗效发现。

然而，正如Dufresne所强调的，由于研究设计的性质，这些结果可能不会改变临床实践。她解释说：“监管机构通常不愿意考虑来自II期和非随机试验的此类结果，这在罕见癌症中是一个普遍问题。”目前，对于PPGL患者尚无标准治疗方案，“因此，当一种创新疗法出现时，重要的是让患者尽快获得治疗。看到制药公司资助这项试验也令人鼓舞，这是值得鼓励的，以推动该领域的研究进展。”从传统的基于器官的癌症分类向肿瘤未知方法的转变，以及创新的试验设计(例如篮子试验)，正作为可能带来巨大获益的机遇而兴起。

面对II期试验中获益有限的情况，下一步该怎么做是罕见癌症药物开发相关的另一个常见问题。Dufresne说：“患者数量通常太少，不足以支持在初始人群的某个亚组中继续开发。虽然将该药物与另一种药物联用可能会看到更大的获益，但在没有更强疗效信号的情况下，人们可能不愿意进行随机试验。”这方面的一个例子是单臂II期ALPACA试验中不那么令人鼓舞的结果，该试验研究了阿维鲁单抗在23名可评估的、既往接受过铂类化疗或不适合铂类化疗的局部晚期或转移性阴茎鳞状细胞癌患者中的疗效。最佳反应是4名患者(17%)部分缓解和1名患者(4%)疾病稳定，临床获益率仅为21%。

解读亚组数据的挑战反映在II期SUNNIFORECAST试验中对嫌色细胞肾细胞癌患者的一项探索性分析中，该试验在309名非透明细胞肾细胞癌患者中比较了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与标准治疗。在59名接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的嫌色细胞肾细胞癌患者中，观察到总生存期(主要终点)有数值上的但非显著的改善。患者未按PD-L1状态分层，但联合阳性评分≥1的患者(n=19)在接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗时似乎比接受标准治疗有更长的中位总生存期(45.3个月 vs. 10.6个月)，而CPS<1的患者(n=36)则显示出接受标准治疗有更长中位无进展生存期的趋势(5.1个月 vs. 8.6个月)。Dufresne观察到：“与更常见的肿瘤类似，某些罕见癌症的疗效也存在异质性，但在患者数量如此之少的情况下，解读亚组分析以支持生物标志物检测是很困难的。尽管如此，这些数据确实似乎显示了PD-L1检测对于嫌色细胞RCC且CPS≥1患者的潜在作用，以及随后免疫检查点抑制可能带来的获益。”

在一个研究进展速度慢于肿瘤学其他领域的领域，阴性结果可能提供关于可以取得什么成果以及需要进一步努力方向的重要经验教训。一项比较调强质子治疗和调强碳离子治疗在52名以治愈为目的的颅底脊索瘤或软骨肉瘤患者中的随机中国试验就是这种情况。主要终点局部无进展生存期的5年率在IMPT组为75.3%，在IMCT组为75.7%，两组耐受性特征无显著差异。Dufresne说：“由于症状负担沉重，控制该特定颅底部位的脊索瘤或软骨肉瘤的局部进展非常重要。人们可能认为调强质子治疗会更精准，能够向肿瘤输送更高剂量，但这似乎并未显著影响局部无进展生存期。”

她总结道：“呈现和发表关于罕见癌症的数据具有挑战性，尤其是阴性结果，但这至关重要，这样进行这些试验所需的巨大努力才不会不必要地重复。ESMO的同行评议期刊《ESMO罕见癌症》以及ESMO肉瘤和罕见癌症大会为研究人员提供了分享他们发现(无论是阳性还是阴性)的平台，以确保这些发现能够触达更广泛的科学界。”