针对TP53突变的首创p53激活剂在晚期实体瘤中显示活性

2025年12月5日

2025年ESMO亚洲大会（12月5-7日，新加坡）“开发性治疗与精准医学”简短口头报告环节的问答讨论。rezatapopt的二期试验初步结果显示，在一个难以成药的靶向领域展现出真正前景。

图片来源：ESMO

“尽管TP53是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，但过去20年来针对TP53突变的努力一直徒劳无功，临床上仍无有效药物可用。靶向其下游效应物MDM2，是我们目前最接近的成果，”日本大阪关西医科大学医院、NEXT Oncology KMU JAPAN的Toshio Shimizu教授解释道，他热烈欢迎在2025年ESMO亚洲大会（新加坡，12月5-7日）上公布的全球篮式二期PYNNACLE试验所带来的鼓舞人心的发现。“rezatapopt——一种新型口服小分子p53激活剂，靶向TP53Y220C突变——在经深度治疗的患​​者中作为单药治疗所带来的获益，最终为靶向其他TP53突变带来了希望，”他补充道。

TP53Y220C突变存在于约1%的实体瘤中，在卵巢癌中的表达水平较高。在103名可评估疗效、表达TP53Y220C突变但不伴有KRAS单核苷酸变异的、经深度治疗的实体瘤患者中，rezatapopt带来了研究者评估的客观缓解率达34.0%。在48名卵巢癌患者中，报告的ORR为45.8%。在所有入组的肿瘤类型中都观察到了肿瘤缩小。

在整个队列和卵巢癌队列中，中位至缓解时间均为1.3个月，中位缓解持续时间分别为7.6个月和8.0个月。截至数据截止时，40%的患者仍在接受治疗。在78名有基线和治疗中循环肿瘤DNA数据的患者中，所有对rezatapopt产生应答的患者均显示TP53Y220C变异等位基因频率降低。由盲态独立中心审查评估的主要终点ORR结果仍在等待中。

最常见的≥3级治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平升高（各6%），以及贫血、血小板计数下降和斑丘疹（各4%）。四名患者因治疗相关不良事件而中止治疗。

“不良事件通常可控，这令人安心。”Shimizu观察到，“并且基于一期研究结果，随餐服用rezatapopt显著降低了恶心和呕吐等胃肠道不良事件的发生率。”

考虑到靶向TP53突变可能带来广泛的临床获益，这一领域仍然是研究热点。“目前正在研究多种方法，包括MDM2抑制剂、表达p53的腺病毒基因疗法和基于p53靶向抗体的治疗，但大多数化合物仍处于非常早期的开发阶段。在此背景下，rezatapopt的这些初步结果为更广泛的临床潜力带来了希望。”Shimizu总结道。