阿特珠单抗联合TIGIT抑制剂未能证明在NSCLC中优于标准治疗

2025年10月20日

SKYSCRAPER-03报告了阴性结果，同时研究探索诱导免疫化疗作为不可切除II期NSCLC的潜在新方法

图片来源：ESMO

自2017年确立当前不可切除III期非小细胞肺癌标准治疗的PACIFIC试验(同步放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗)以来，尝试通过同步免疫治疗或双重阻断来改善结局的努力均未成功。同样，在2025年ESMO大会(柏林，10月17-21日)上公布的两项试验的新治疗策略数据也显示其价值不足以改变临床实践。

在针对829名不可切除、III期NSCLC患者在同步放化疗后未进展患者的III期SKYSCRAPER-03试验中，PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合T细胞免疫受体(含Ig和ITIM结构域)抑制剂替拉戈单抗的联合治疗，相较于度伐利尤单抗未能改善结局(LBA69，关键结果见下文框)。在所有患者中，联合治疗相较于度伐利尤单抗在主要终点中位无进展生存期或PD-L1阳性患者的中位无进展生存期方面均未见获益;在中位总生存期方面也未见获益。阿特珠单抗联合替拉戈单抗的安全性特征与既往报告一致。

英国曼彻斯特大学和克里斯蒂NHS信托基金会的科琳娜·费夫尔-芬恩教授在评论这些发现时指出：“尽管II期CITYSCAPE研究此前曾表明，在转移性NSCLC中，PD-L1和TIGIT的双重阻断可增强抗肿瘤免疫反应，但随后的III期研究SKYSCRAPER-01未能证明在阿特珠单抗基础上添加替拉戈单抗相较于阿特珠单抗加安慰剂能带来生存或PFS获益。SKYSCRAPER-03在III期NSCLC背景下再次证实了这些结果。有趣的是，SKYSCRAPER-03试验对照组患者的结局与PACIFIC试验实验组相当，这进一步巩固了同步放化疗后使用度伐利尤单抗作为不可切除NSCLC患者标准治疗的地位。”她还强调了更好进行患者分层的必要性：“III期NSCLC缺乏可靠的生物标志物是一个重大挑战。迫切需要改进的生物标志物来识别可能从这些新治疗方案中获益的亚组患者。”

来自开放标签II期LungMate-013研究的早期结果令人鼓舞。该研究中，100名不可切除III期NSCLC患者最初接受了抗PD-1抗体斯鲁利单抗联合化疗的诱导治疗，那些根据局部评估转为可切除疾病的患者随后被随机分配至手术组或放疗组。在随机分配的患者中，手术对比放疗的无事件生存风险比在意向治疗人群中显示出有利于手术的趋势。这一效应在符合方案集人群中更为明显。该治疗方法未报告新的安全性信号。

费夫尔-芬恩教授对该研究表示欢迎，认为这是探索诱导免疫化疗在这些患者中作用的重要一步。“像这样的随机研究正是该领域所需要的，因为它们解决了一个关键问题：诱导治疗是否能使疾病更晚期的患者转为可手术状态。”同时，她指出研究结果的解读具有挑战性。“该试验规模很小，而且目前尚不清楚可切除性是如何定义的，或者患者在诱导治疗后是如何重新分期的。另一个担忧是，如果患者在诱导期间出现进展或发生毒性反应，可能会错过根治性治疗的机会。”然而，她解释说，该研究凸显了胸部肿瘤学中一个持续争论的关键领域，并强调需要进行更大规模、设计严谨的试验来确定此背景下的最佳管理策略。

她进一步强调，不可切除III期NSCLC的管理仍然具有挑战性，因为并非所有患者都适合当前的标准治疗。许多患者年事已高和/或伴有严重合并症，使他们不适合接受同步放化疗序贯免疫治疗，从而导致许多人仅接受单纯放疗。该领域的研究目前正在探索新的药物，例如Ib期CONCORDE研究，旨在开发无化疗的多模式治疗方法。

费夫尔-芬恩教授总结道：“未来的进展将取决于更好的患者选择、生物标志物开发以及针对不适合当前标准治疗患者的策略。可切除性的统一定义，例如欧洲癌症研究与治疗组织肺癌小组提出的定义，对于比较试验结果和指导临床决策至关重要。”