研究提出AI引导靶向癌症抗原的新方法

2025年10月1日

该创新方法已在NY-ESO-1抗原上成功测试，有望规避目前识别治疗性T细胞受体所面临的一些挑战。

发表于《科学》杂志的一项研究提供了一个强有力的概念验证，即生成式人工智能（AI）能够提供一种有效的替代方法，用于设计精准、功能化且适应性强的肽-MHC（pMHC）结合物。这些结合物能够重定向T细胞针对癌症抗原的应答（Science.2025Jul24;389(6758):380-385）。

图片来源：ESMO

利用一个由丹麦技术大学（DTU，Kongens Lyngby）和美国斯克利普斯研究所（LaJolla）团队共同开发的AI平台，研究人员成功为HLA-A02:01呈递的癌睾抗原NY-ESO-1设计了“微型结合物”，并将这些发现扩展至HLA-A01:01呈递的患者特异性黑色素瘤新抗原。这些“微型结合物”可以被整合到治疗性结构中，例如嵌合抗原受体（CARs），使工程化T细胞能够与靶细胞结合并触发效应功能，包括细胞毒性作用。

该方法完全依赖于对靶标的认知，有望规避当前依赖于人类T细胞库的、方法复杂的T细胞受体发现流程。

“这些发现的潜在影响是相当大的：如果能在体内得到验证，此类‘微型结合物’可能成为扩展基于T细胞的癌症免疫疗法适用范围的有力工具，”丹麦赫勒乌国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）的Marco Donia博士在评论这项研究时表示。“传统的分离T细胞受体策略速度慢、技术要求高、受限于人类T细胞库，并且常常受到交叉反应性的限制。相比之下，这个平台在几周内就生成了功能性的结合物，并整合了计算机模拟特异性筛选，这可能有助于降低脱靶毒性的风险，这是TCR工程中众所周知的障碍。”

尽管这种AI引导的方法前景广阔，但重要问题依然存在。“计算机模拟筛选无法完全排除脱靶识别，对于潜在的毒性仍需谨慎。”Donia继续说道，“此外，‘微型结合物’是完全合成的蛋白质，其在体内的免疫原性尚属未知。它们对免疫细胞功能的长期影响也需要研究。转化到临床将需要在相关动物模型中进行严格测试，并最终进行精心设计的临床试验。最后，虽然这项技术可能加速细胞疗法新结合物的发现，但未来的应用仍将面临与当前个性化疗法相同的障碍，包括监管、生产制造、物流和专业的给药要求。”