前景广阔的新型策略，旨在增强神经内分泌癌的抗癌免疫力

2025年10月20日

尽管基于新型免疫疗法的研究结果令人鼓舞，但仍需长期结局数据以更好地理解其临床获益程度。围绕脱靶毒性及识别最可能对治疗有反应的患者，仍存在许多问题。

图片来源：ESMO

在2025年ESMO大会的一场简短口头报告会上，讨论了两项用于难治性和初治晚期神经内分泌癌（NEC）的新型免疫疗法策略的早期疗效和安全性结果。这些结果表明，与单纯化疗相比，在化疗基础上加用免疫疗法能提高疗效，但代价是更高的毒性。

在一项II期剂量扩展研究中，ZG006（一种三特异性T细胞衔接器，靶向肿瘤细胞上的两个δ样配体3（DLL3）表位和T细胞上的CD3）在53名可评估的难治性NEC患者中（其中60%既往接受过抗PD-[L]1治疗），其客观缓解率（主要终点）高达38.5%。

西班牙马德里十月十二大学医院的RocioGarcia-Carbonero博士评论道：“这种靶向DLL3的双表位三特异性T细胞衔接器（结合两个DLL3表位及CD3），有可能改善在DLL3密度低或异质性肿瘤上的T细胞突触形成，并减少单表位逃逸，这可能会在特定的CD3驱动下转化为更强的活性。这确实是一种新颖且有前景的方法，用于靶向表达DLL3的肿瘤（如NEC）。

与化疗后通常观察到的缓解率（约10%）相比，这一难治性患者群体的缓解率很高，并且见于广泛的原始肿瘤部位。然而，尚不清楚这与DLL3肿瘤表达的关系如何，也未报告观察到的缓解在持久性或无进展生存期等其他结局方面的质量。”柏林公布的数据是初步的，尚不成熟。

第二场报告报告了一种新型抗PD-1/TIGIT双特异性抗体ZG005，在一项I/II期研究中，该药联合依托泊苷和顺铂作为一线疗法，用于62名晚期NEC患者。在该研究的II期随机部分，联合治疗的ORR高于单纯化疗。在≥2次基线后肿瘤评估的患者中，研究中的两个ZG005剂量组ORR分别为42.9%和65.0%，而单纯化疗组为33.3%。中位缓解持续时间和中位PFS尚未达到。

“综合这两项研究的结果，很明显，无论是在初治还是难治的晚期NEC患者中，与单纯化疗相比，这些新型免疫疗法策略（无论是单药还是联合化疗）都提高了疗效。然而，毒性不容忽视，需要更多关于长期临床获益和毒性的信息，以在临床实践中恰当评估这些策略的风险-获益平衡，”Garcia-Carbonero补充道。

接受三特异性T细胞衔接器治疗的患者中有47%经历了≥3级治疗相关不良事件（包括2例≥3级细胞因子释放综合征），23%的患者报告了严重TRAE。接受抗PD-1/TIGIT双特异性抗体治疗的患者中，53%经历了≥3级TRAE，16%报告了严重TRAE。14名接受三特异性T细胞衔接器的患者因TRAE需要中断治疗，而使用三特异性T细胞衔接器和抗PD-1/TIGIT双特异性抗体的患者各有1名报告永久停药。

尽管这些结果令人鼓舞，并指向通过增强对NEC的免疫应答来应对未满足的需求，但Garcia-Carbonero指出，使用新型T细胞靶向药物存在若干挑战，其中最重要的是更好地理解相关的脱靶毒性。她还强调，需要更清晰地认识微卫星不稳定性和PD-L1状态对疗效的影响，并识别新的经过验证的生物标志物，以帮助区分最有可能对PD-1/TIGIT阻断产生反应的患者，因为目前治疗的患者选择有限。