一线贝玛妥珠单抗改善FGFR2b过表达胃或胃食管结合部癌短期生存

2025年10月20日

根据2025年ESMO大会（柏林，10月17-21日）今日主席研讨会公布的结果，首创的成纤维细胞生长因子受体2b抑制剂贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6，在FGFR2b过表达的不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌患者中，相较于安慰剂联合mFOLFOX6，改善了总生存期。

图片来源：ESMO

大多数胃食管癌是TP53突变、染色体不稳定的肿瘤，伴有共发生的基因改变，使得靶向单个癌基因变得困难。肿瘤免疫组化（用于检测错配修复、HER2、PD-L1和CLD18.2）被用来指导一线治疗，但这些生物标志物存在不同程度的重叠。FGFR2b满足了在无可操作靶点情况下的重要未满足需求，约有16%的患者在≥10%的肿瘤细胞中存在FGFR2b蛋白过表达。选择性抑制剂贝玛妥珠单抗先前在II期FIGHT试验中已在FGFR2b过表达患者中显示出有希望的疗效迹象，这为III期FORTITUDE-101试验提供了依据。

据柏林会议报告，在324名FGFR2b在≥10%肿瘤细胞中过表达的患者队列中达到了主要终点：在预设的中期分析中，中位随访11.8个月时，贝玛妥珠单抗组的中位OS为17.9个月，安慰剂组为12.5个月。中位随访11.1个月时，贝玛妥珠单抗组的中位PFS为8.6个月，安慰剂组为6.7个月。贝玛妥珠单抗组的客观缓解率为45.9%，安慰剂组为44.8%。

在随后一项中位随访时间为19.4个月的分析中，两组间中位OS的差异变得很小。贝玛妥珠单抗组有60%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件，最常见的是可逆性角膜事件，而安慰剂组为18%。

“最初的OS结果显示有5个月的差异，这具有临床意义，并且根据修订后的研究统计方案，被宣布为主要分析，尽管中位随访时间不到1年，并且约40%的患者是在研究的最后6个月内入组的，”美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的叶莲娜·扬吉根博士指出。她补充道：“七个月后，随着随访时间延长，趋同的OS和PFS曲线仅显示出微弱的疗效信号。这种衰减可能反映了数据的成熟度和生物标志物的异质性，而非治疗不均衡，因为两组的治疗暴露和二线治疗情况相似。”

临床前研究表明，贝玛妥珠单抗能调节肿瘤微环境，使肿瘤对抗PD-1抗体敏感。正在进行的Ib/III期FORTITUDE-102试验正在探索mFOLFOX6联合纳武利尤单抗以及贝玛妥珠单抗或安慰剂，用于FGFR2b在≥10%肿瘤细胞中过表达的患者。

“在FORTITUDE-101中，只有37%的患者PD-L1联合阳性评分≥5%，如果这代表了FGFR2b高表达人群的特征，那么纳武利尤单抗联合贝玛妥珠单抗的联合疗效可能足以在FORTITUDE-102中改善结局，”扬吉根博士指出，她总结道：“尽管FORTITUDE-101中初步的OS数据令人鼓舞，但我们还需要看到更多数据来确定贝玛妥珠单抗是否会确立为一线治疗——它可能在后线治疗中具有一定价值。”

她指出了未来有前景的策略，旨在克服异质性和局灶阳性问题，包括FGFR2b抗体药物偶联物、促进受体降解的双互补位抗体、双特异性抗体以及能消除FGFR2信号传导的早期PROTAC降解剂。