新型组织非依赖性生物标志物策略有望改善免疫治疗反应

2025年10月20日

临床始终需要新型、有效的生物标志物来预测最可能从免疫治疗中获益的患者。2025年ESMO大会（柏林，10月17-21日）上公布的数项试验结果表明，这当前是一个研究热点领域。

图片来源：ESMO

据一项口头报告，一项对7项新辅助免疫治疗试验的汇总分析，确定了一个由肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞评分及其交互作用组成的复合生物标志物。在该分析纳入的454名接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单用纳武利尤单抗治疗的患者中，治疗反应与TMB、更高的细胞增殖活性以及一系列特定的免疫相关基因特征显著相关。

这些发现证实了先前在辅助和转移性治疗背景下的研究成果。“有趣的是，这里展示的分析是基于全外显子组测序和RNA测序数据，”瑞士日内瓦大学医院的奥利维尔·米希兰教授指出。“虽然这代表了大量的测序工作，但它仅涉及二代测序，这是一项大多数中心已能大规模使用的技术。这提高了此类组织非依赖性生物标志物在临床中应用以指导免疫治疗患者选择的可能性。”

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定状态是首个用于免疫治疗的组织非依赖性生物标志物，检查点抑制剂已获批用于这一泛癌种适应症。通过对两个大型泛癌种队列中特定MMR蛋白缺失的研究，为进一步完善治疗策略提供了更多见解。“dMMR肿瘤通常富含新抗原，”米希兰解释道。“有趣的是，这项分析表明，并非所有导致dMMR的机制都会产生相同程度的缺陷，因此dMMR肿瘤可以根据导致其基因组不稳定的分子机制进一步细分。例如，减弱的MSI——常见于PMS2和MSH6单基因缺失突变——似乎与较差的免疫治疗获益相关。这一发现很可能与这类肿瘤产生的新抗原较少有关。如果得到验证，这些发现提示未来的治疗不仅可以根据dMMR/MSI状态来定制，还可以根据导致不稳定的特定分子改变来定制。”

在免疫治疗的新兴生物标志物中，人类白细胞抗原改变在免疫逃逸机制中的关键作用日益得到认识，例如肿瘤表面的抗原呈递功能失调，这可能导致对某些免疫治疗缺乏反应。“如果失去了呈递抗原的能力，任何试图给予针对该抗原的免疫治疗都会失败，”米希兰解释道。大会报告的另一项研究显示，在一组转移性黑色素瘤患者中，基线存在HLAA*02等位基因杂合性缺失的患者在接受靶向该抗原的首创HLA限制性疗法替苯妥珠单抗治疗后，结局较差。“结果表明HLALOH并不少见，”米希兰评论道。在该研究中，来自超过5万例不同类型肿瘤样本的患者中，24%存在至少1个HLA等位基因的体细胞LOH，而在TP53(R175H)突变肿瘤患者中，高达32%有HLA-A*02:01等位基因LOH的证据。“因此，筛查HLALOH可能被纳入未来的临床试验，或在开具依赖特定HLA亚型完全功能的疗法之前进行，”他指出。

预测癌症对治疗可能反应的另一个考虑因素是理解肿瘤克隆演化，因为癌症可以通过基因改变的连续过程获得侵袭性特征，但肿瘤并非所有部分都以相同速度进化。“对肿瘤的每个部分进行测序以确定切片上存在的突变类型是极其复杂且资源密集的，”米希兰强调。然而，计算病理学——一种涉及H&E全切片图像数字化并利用人工智能检测具有相似组织学特征细胞簇的技术——正显示出作为检测肿瘤内基因组变化模型的潜力。柏林会议上报告的一项研究描述了一个CPATH模型预测转移潜能及与透明细胞肾细胞癌特定基因改变相关的惰性进展的能力。“数字和计算病理学仍处于起步阶段，该模型需要验证。然而，越来越多的证据表明，切片图像可以被利用的程度远超以往想象，且仅需有限的资源。这是开创性的研究；未来，我们可能将基于计算病理学的发现来做出临床决策，”米希兰总结道。