重新思考组织不可知性癌症疗法的局限

2025年10月21日

尽管组织不可知性疗法作为迈向真正个性化癌症治疗的一步仍被寄予厚望，但自该概念在肿瘤学领域出现十年后，其影响力仍未达到早期的预期。如今，患者在很大程度上仍根据其癌症起源的原发器官接受治疗。

图片来源：ESMO

毕竟，从肿瘤学专业人士的角度看，理解单一器官（如乳腺或前列腺）内的生物学变异范围，通常比掌握单一致癌通路在多种肿瘤类型中的复杂性更为直接。此外，迄今为止精准医疗影响力最有力的证明，恰恰来自于针对特定器官的治疗，即使那些突破与特定肿瘤类型中的特定通路相关。

2017年，帕博利珠单抗成为首个获得美国食品药品监督管理局加速批准的、用于治疗所有微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的成人及儿童肿瘤的组织不可知性疗法，后来基于来自KEYNOTE-164、KEYNOTE-158和KEYNOTE-051三项研究的数据，于2023年获得完全批准。自那时起，美国又批准了另外九种肿瘤不可知性疗法，而截至2025年9月，有两种药物获得了欧洲药品管理局的批准。

尽管监管机构对肿瘤不可知性药物的批准常常被视为该领域进展的瓶颈，但这只是故事的一部分。事实上，由于这些批准很大程度上基于患者数量有限的单臂、非随机研究，因此人们对于组织不可知性疗法在不同癌症类型中的相对临床获益仍然知之甚少。

从原发灶不明癌症的研究中汲取的教训，很好地描述了超越癌症起源或位置进行靶向治疗的复杂性。历史上，CUP患者接受经验性化疗方案治疗。在过去的二十年里，分子谱分析技术的进步——从早期的微阵列到后来的二代测序——表明这些肿瘤的生物学特性可以被解析。然而，挑战在于证明这种方法是否能转化为对患者有意义的获益。早期的III期试验大多为阴性结果，而尽管使用NGS的第二代研究取得了稍好的结果，但在患者结局方面的获益仍然有限。

当前肿瘤不可知性研究的现状显示，医生和患者都有强烈的意愿拥抱精准医疗，但同时又受到迄今所获证据局限性的制约，这些局限性最终影响了监管决策。癌症治疗向肿瘤不可知性方法的演进是一项集体努力，需要肿瘤学领域的所有利益相关者各司其职。一方面，肿瘤学家需要有针对性的教育，以不同的视角看待研究机会；另一方面，监管机构必须调整其审评和批准流程，以适应向肿瘤不可知性策略的转变。创新临床试验设计是生成目前所缺乏的、令人信服的疗效证据的关键，特别是对于那些更常见的基因改变，尤其是在成年人群而非儿科人群中。

最近，我欣慰地看到围绕使用带有前瞻性数据的非随机试验并结合“虚拟”或历史对照臂的讨论。其理念是使用一个足够大的同期对照队列，以最大限度地减少变异性，从而使新疗法能够得到有意义的比较。如果结果积极，这种方法可以支持监管批准。

ESMO正在这一领域积极开展工作，其于2024年发布的《ESMO肿瘤不可知性分类与筛选器》（ETAC-S）用于评估分子引导疗法的肿瘤不可知性潜力，受到了肿瘤学界的热烈欢迎。这是在监管机构与临床研究界之间，就何种条件下应优先选择组织不可知性开发而非传统试验达成共识的第一步。展望未来，还需要更多的研究来制定标准，以首先定义一个生物标志物何时可以被视为具有肿瘤不可知性。