两款新型TEAD抑制剂数据为间皮瘤靶向治疗提供首批疗效与安全性证据

2025年10月29日

早期研究显示，IAG933与VT3989带来了鼓舞人心的疾病控制率且毒性可控。

图片来源：ESMO

“间皮瘤是一种症状非常明显的疾病，因此对患者而言重要的不仅是缓解率。疾病控制具有临床意义，在这两项针对经多线治疗的患者的、规模相对较大的TEAD抑制剂研究中，观察到的疾病稳定率令人印象深刻，”瑞士弗里堡大学及弗里堡州立医院的亚历山德拉·库里奥尼-丰特塞德罗教授在评论2025年ESMO大会（柏林，10月17-21日）公布的结果时表示。

目前，间皮瘤的三线治疗选择极少，且尚无获批的靶向治疗。控制组织生长的Hippo信号通路成为一个有前景的靶点，因为它在包括胸膜间皮瘤在内的多种实体瘤中经常失活。Hippo通路失活会导致YAP/TAZ易位至细胞核，并与TEAD转录因子结合诱导基因表达。

在一项首次人体研究中，口服的YAP/TAZ与TEAD相互作用抑制剂IAG933耐受性良好，并在单药治疗时显示出临床活性的证据。在136名经多线治疗的患者中，超过80%患有间皮瘤。在最高的间歇给药（600mg）和连续每日一次（400mg）给药方案中观察到了QTc延长的剂量限制性毒性。有一例2级蛋白尿的DLT（300mg连续每日一次）；除此之外，蛋白尿和白蛋白尿通常是可逆的。在30名接受IAG933300/400mg连续每日一次给药的胸膜间皮瘤患者中，有5名观察到确认的部分缓解，客观缓解率为16.6%，且许多患者在此剂量及其他剂量方案下实现了疾病稳定。另有1名腹膜间皮瘤患者和1名上皮样血管内皮瘤患者获得确认的PR，另1名EHE患者获得未确认的PR。由于活性剂量方案组的患者数量有限，无法就缓解与NF2突变（该突变常导致Hippo通路失调）之间的关联得出结论。

在另一项I/II期试验中，口服的TEAD自棕榈酰化抑制剂VT3989在172名患者（其中近80%为间皮瘤）中显示了可控的安全性和有前景的疗效。患者既往治疗线数的中位数为3，31.4%的患者存在NF2突变。在所有患者中，3-4级治疗相关不良事件发生率为8.7%，最常见的是尿白蛋白/肌酐比值升高，而所有蛋白尿事件均为低级别且可逆。在47名接受临床优化剂量（50或100mg每日一次，用药2周/停药2周）的患者中，26%达到部分缓解，60%疾病稳定。部分缓解也见于无NF2突变的患者。

“进一步了解缓解与NF2突变状态之间的关系将很有趣，这有助于确定是否需要筛选患者才能从TEAD抑制剂中获益，并指导靶向治疗的进一步发展，”库里奥尼-丰特塞德罗补充道。

尽管新型靶向药物显示出前景，但在大会同时公布的III期DREAM3R试验分析中，度伐利尤单抗联合化疗观察到的鼓舞人的客观缓解率未能转化为总生存获益。该试验比较了度伐利尤单抗联合化疗与单用化疗作为174名不可切除胸膜间皮瘤患者的一线系统治疗。

中位随访33个月后，主要终点中位OS在联合治疗组为21个月，单用化疗组为18个月，风险比为0.92；中位PFS分别为8个月和7个月，风险比为0.70。度伐利尤单抗联合化疗的客观缓解率为58%，而单用化疗为35%。疾病进展后，联合治疗组有21%的患者、单用化疗组有48%的患者使用了免疫检查点抑制剂。

库里奥尼-丰特塞德罗将这些结果与使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及帕博利珠单抗联合化疗的III期一线试验结果进行了对比解读（后两者实现了OS改善）：“DREAM3R的结果可能是由于仅有7%的患者患有非上皮样胸膜间皮瘤，而在其他试验中，总生存获益可能至少由20%的非上皮样亚型患者驱动。此外，DREAM3R试验两组的总生存期均较高，这可能反映了近年来的生存改善，以及单用化疗组患者从后续接受免疫治疗中获得的序贯获益。”

库里奥尼-丰特塞德罗总结道，间皮瘤治疗的未来究竟在于靶向治疗还是免疫调节剂（如双特异性抗体）尚不确定：“无论如何，都需要进一步的大型试验和生物标志物分析，以便为正确的治疗确定合适的人群。”