靶向TP53突变获突破：首创新药rezatapopt在晚期实体瘤中显示活性

2025年12月5日

一项rezatapopt的II期试验初步结果表明，在这个以往难以成药的靶点领域出现了真正的希望。

图片来源：ESMO

“尽管TP53是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，但过去20年来针对该突变的努力均告失败，临床上仍无有效药物可用。靶向其下游效应物MDM2，是我们目前取得的最接近成功的尝试。”日本大阪关西医科大学医院、NEXT Oncology KMU JAPAN的Toshio Shimizu教授解释道。他对在2025年ESMO亚洲大会上公布的全球篮式II期PYNNACLE试验取得的鼓舞性结果表示热烈欢迎。“rezatapopt(一种新型、口服、靶向TP53 Y220C突变的小分子p53再激活剂)单药疗法在经深度预处理的患者中带来的获益，最终为靶向其他TP53突变带来了希望。”他补充道。

TP53 Y220C突变存在于约1%的实体瘤中，在卵巢癌中的表达水平较高。在103名 可进行疗效评估、表达TP53 Y220C突变但不携带KRAS单核苷酸变异的经深度预处理的实体瘤患者中，研究者评估的rezatapopt客观缓解率为34.0%。在48名 卵巢癌患者中，报告的客观缓解率为45.8%。在所有入组的肿瘤类型中均观察到了肿瘤缩小。

在整个队列和卵巢癌队列中，中位缓解时间均为1.3个月，中位缓解持续时间分别为7.6个月和8.0个月。截至数据截点，40% 的患者仍在接受治疗。在78名 拥有基线和治疗中循环肿瘤DNA数据的患者中，所有对rezatapopt产生应答的患者均显示TP53 Y220C变异等位基因频率降低。由盲态独立中心审查评估的主要终点客观缓解率结果仍在等待中。

最常见的≥3级治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平升高(各6%)，以及贫血、血小板计数减少和斑丘疹(各4%)。4名患者因治疗相关不良事件而终止治疗。“令人放心的是，不良事件通常是可管理的，”Shimizu观察到，“并且基于I期研究结果，随餐服用rezatapopt显著降低了恶心、呕吐等胃肠道不良事件的发生率。”

鉴于靶向TP53突变可能带来广泛的临床获益，这仍然是一个研究密集的领域。“目前正在研究多种方法，包括MDM2抑制剂、表达p53的腺病毒基因疗法和基于p53靶向抗体的治疗，但大多数化合物都处于非常早期的开发阶段。在此背景下，rezatapopt的这些初步结果为更广泛的临床潜力带来了希望。”Shimizu总结道。