探索性4年分析继续支持对存在复发风险的HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌，在辅助NSAIs基础上加用3年瑞波西利

2025年10月8日

一项针对存在复发风险的激素受体（HR）阳性/HER2阴性早期乳腺癌（EBC）患者的国际、开放标签、随机III期NATALEE研究的探索性4年分析表明，随着随访时间延长，瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）在无浸润性疾病生存期（iDFS）方面持续带来一致的获益，与单用NSAI相比，复发风险降低了28.5%，且置信区间（CI）持续收窄。瑞波西利联合NSAI带来的iDFS绝对改善率从3年时的2.7%增加到了4年时的4.9%。

图片来源：ESMO

在计划的3年瑞波西利治疗期结束后（数据截止时所有患者均已停用瑞波西利），与单用NSAI相比，瑞波西利联合NSAI在iDFS、无远处转移生存期（DDFS）和无复发生存期（RFS）方面均观察到获益。在所有亚组（包括解剖学分期和淋巴结状态）中均观察到瑞波西利联合NSAI带来持续的iDFS获益，并且各亚组的远处复发风险降低趋势一致。根据德国埃尔朗根大学医院、埃尔朗根综合癌症中心、埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希·亚历山大大学的PeterA.Fasching博士及其同事的报告，随着随访延长，安全性特征保持不变。该发现于2025年9月25日发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMAOncology）上。

作者在背景中写道，辅助内分泌治疗改善了HR阳性/HER2阴性患者的预后。然而，许多患者仍经历疾病复发。大约50%的复发发生在诊断后5年内，并且即使接受辅助内分泌治疗，复发风险仍可持续超过20年。这些事件大多数是远处复发，且无法治愈。

在辅助治疗领域，两种CDK4/6抑制剂——瑞波西利和阿贝西利，已在HR阳性/HER2阴性EBC患者中显示出具有统计学意义的iDFS改善；然而，这些试验在患者选择、CDK4/6抑制剂启用时间窗、剂量和治疗持续时间方面存在关键差异。

monarchE研究评估了在高风险淋巴结阳性、HR阳性/HER2阴性EBC患者中，辅助内分泌治疗联合2年阿贝西利对比单用内分泌治疗的效果。NATALEE研究则在更广泛的人群中评估了辅助NSAI联合3年瑞波西利对比单用NSAI的效果，该人群包括伴有高风险淋巴结阴性（N0）或淋巴结阳性疾病的II/III期HR阳性/HER2阴性EBC患者。

在第二次中期分析（iDFS中位随访时间为27.7个月）中，与单用NSAI相比，瑞波西利联合NSAI在iDFS（风险比0.75，95%CI0.62-0.91；双侧p=0.003）和DDFS（风险比0.74，95%CI0.60-0.91）方面显示出统计学显著改善。在NATALEE研究方案指定的最终iDFS分析（iDFS中位随访时间为33.3个月）中，与单用NSAI相比，瑞波西利继续显示出iDFS（风险比0.75，95%CI0.63-0.89；名义双侧p=0.001）和DDFS（风险比0.75，95%CI0.62-0.90）的改善。

延长随访对于理解辅助治疗的获益在治疗结束后是否以及能在多大程度上持续至关重要。研究者在最新的JAMAOncology文章中公布了包含延长随访数据的NATALEE结果，包括一项描述性的探索性4年分析。至此时间点，所有患者均已完成或停止了瑞波西利治疗。

在NATALEE研究中，研究者分析了绝经前/后女性和男性HR阳性/HER2阴性EBC患者的辅助治疗。符合条件的患者根据美国癌症联合委员会第八版分期手册，患有解剖学IIA期（N0但伴有其他风险因素或N1）、IIB期或III期疾病。数据截止日期为2024年4月29日。

患者按1：1随机分组，接受瑞波西利400mg每日一次（28天为一个周期，服药21天）持续36个月，联合NSAI（来曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg）每日一次持续60个月，或单用NSAI。男性和绝经前女性还每28天皮下注射一次戈舍瑞林3.6mg。主要终点是iDFS，次要疗效终点包括DDFS、RFS和总生存期（OS）。生存情况通过Kaplan-Meier法评估。

在分析的5101名患者中（中位年龄52岁，范围24-90岁），5081名（99.6%）为女性。iDFS的中位随访时间为44.2个月（范围0-63个月）。与单用NSAI相比，瑞波西利联合NSAI持续显示出iDFS获益（风险比0.72，95%CI0.61-0.84），3年iDFS率分别为90.8%对比88.1%，4年iDFS率分别为88.5%对比83.6%。

疗效获益在各个亚组和次要终点中一致；OS数据仍不成熟，但观察到有利于瑞波西利联合NSAI的趋势（风险比0.83，95%CI0.64-1.07）。不良事件的发生率保持稳定。

作者评论道，这是对研究的探索性分析，因此不足以进行正式的统计学评估。此外，需要更长时间的随访分析来进一步明确辅助瑞波西利在减少复发方面的长期影响。他们的结论是，在这项探索性4年分析中，在广泛的HR阳性/HER2阴性EBC患者群体中，与单用NSAI相比，瑞波西利联合NSAI随着时间的推移显示出持续一致的获益，且这种获益在指定的治疗期结束后依然延续。

在一篇随刊社论中，美国印第安纳大学医学院的RinaYadav博士和KathyD.Miller博士写道，鉴于激素敏感性乳腺癌漫长的自然史以及治愈性背景下对长期内分泌治疗的需求，NATALEE研究有意使用了较低剂量的瑞波西利（每日400mg，每28天周期中服药21天）。该研究旨在提高耐受性并促进更长的药物暴露时间，可能抵消任何因剂量降低带来的活性减弱。

4年随访结果为推荐400mg瑞波西利用于II/III期疾病患者提供了信心。重要的是，该分析首次在所有患者完成CDK4/6抑制剂治疗后进行观察。值得注意的是，43.7%的患者在数据截止前不到1年才完成治疗。自治疗停止后的中位时间约为6个月，不足以评估获益的持久性或迟发性不良反应。这种优势的真正持久力尚属未知，任何有意义的OS分析都还需数年。

社论作者赞赏NATALEE研究者选择400mg瑞波西利的决策，但纳入高风险淋巴结阴性患者的决定不应被过早庆祝。在更新的分析中，N0疾病患者的风险比置信区间跨越了1.0（95%CI0.40-1.12），表明在该亚组中未观察到统计学显著获益。

尽管是靶向治疗，CDK4/6抑制剂缺乏预测性标志物来富集更可能响应的人群或排除不太可能获益的人群。CDK抑制剂仍然顽固地缺乏分化性，仅基于HR表达就广泛提供给患者。尽管关注生物学，但有时解剖学分期更为关键。在淋巴结阴性患者中，单用内分泌治疗的4年无病生存率为87%，而400mg瑞波西利联合NSAI为92.1%（风险比0.66，95%CI0.40-1.12），加用400mg瑞波西利可能除了增加毒性和成本外，并未带来切实的生存优势。