在慢性淋巴细胞白血病患者中，MRD指导的伊布替尼-维奈克拉方案相较于单用伊布替尼或FCR方案，更常实现不可测MRD并延长无进展生存期

2025年10月13日

在英国进行的一项多中心、开放标签III期FLAIR研究中，针对既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，与单用伊布替尼相比，伊布替尼-维奈克拉联合治疗更常实现骨髓中不可测的可测量残留病（MRD），无进展生存期（PFS）也更优。与单用伊布替尼相比，伊布替尼-维奈克拉在总生存期（OS）方面的结果也显示出获益趋势。

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此外，与氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR）方案相比，伊布替尼-维奈克拉的PFS和OS估计值也更高。该研究结果由英国利兹圣詹姆斯大学医院的Talha Munir博士及英国CLL试验组的同事于2025年6月15日发表，并于2025年9月5日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上更新。

作者在背景中写道，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的持续治疗与CLL患者预后改善相关，但也可能诱发耐药性和副作用。由于伊布替尼和维奈克拉具有不同的作用机制，其联合疗法已在临床前模型和临床研究中进行了探索。

在GLOW研究中，与苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗相比，固定疗程的伊布替尼-维奈克拉方案改善了65岁以上患者的PFS和OS；在II期CAPTIVATE研究的固定疗程组中，针对更年轻的患者也报告了类似结果。在CLARITY研究中，以清除可检测MRD为导向确定疗程的伊布替尼-维奈克拉治疗表明，这种个体化疗法对于复发或难治性CLL患者是可行的。

涉及既往未经治疗CLL患者的FLAIR研究进行了调整，纳入了MRD指导的伊布替尼-维奈克拉治疗、MRD指导的伊布替尼单药治疗以及FCR方案。一项PFS中期分析显示，伊布替尼-维奈克拉优于FCR。在最新发表于NEJM的文章中，研究团队公布了计划中的分析结果，在延长随访后比较了MRD指导的伊布替尼-维奈克拉与单用伊布替尼以及FCR方案。

主要终点是比较伊布替尼-维奈克拉组与单用伊布替尼组在2年内实现骨髓不可测MRD的情况，以及比较伊布替尼-维奈克拉组与FCR组的PFS。一项有把握度的次要终点是比较伊布替尼-维奈克拉组与单用伊布替尼组的PFS。其他次要终点包括OS。

在伊布替尼-维奈克拉组的260名患者中，共有172名（66.2%）在2年内实现了骨髓不可测MRD，而单用伊布替尼组的263名患者中无一人实现（0%）（p<0.001），FCR组的263名患者中有127名（48.3%）实现。中位随访62.2个月时，伊布替尼-维奈克拉组有18名患者（6.9%）出现疾病进展或死亡，而单用伊布替尼组有59名（22.4%）（风险比[HR]0.29，95%置信区间[CI]0.17-0.49；p<0.001），FCR组有112名（42.6%）（HR0.13，95%CI0.08-0.21；p<0.001）。

5年PFS率在伊布替尼-维奈克拉组为93.9%，单用伊布替尼组为79.0%，FCR组为58.1%。伊布替尼-维奈克拉组有11名患者（4.2%）死亡，而单用伊布替尼组有26名（9.9%）（HR0.41，95%CI0.20-0.83），FCR组有39名（14.8%）（HR0.26，95%CI0.13-0.50）。

随机分组后1年内最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少症：伊布替尼-维奈克拉组为27.2%，单用伊布替尼组为6.5%，FCR组为47.3%。涉及发热性中性粒细胞减少症的3级不良事件发生率分别为：伊布替尼-维奈克拉组1.9%，单用伊布替尼组0.4%，FCR组6.3%。

高血压报告发生率：伊布替尼-维奈克拉组17.1%，单用伊布替尼组20.8%，FCR组1.7%。心房颤动或心律失常发生率：伊布替尼-维奈克拉组13.6%，单用伊布替尼组12.7%，FCR组2.5%。严重心脏不良事件在伊布替尼-维奈克拉组和单用伊布替尼组患者中的发生率高于FCR组。

大出血报告：伊布替尼-维奈克拉组5例，单用伊布替尼组6例，FCR组3例。在伊布替尼-维奈克拉组中，报告临床肿瘤溶解综合征1例，生化肿瘤溶解综合征14例；所有病例在采取方案指定措施后均缓解，未导致治疗中止。

死亡病例：伊布替尼-维奈克拉组11例，单用伊布替尼组25例，FCR组37例。伊布替尼-维奈克拉组最常见的死亡原因是感染（3例，其中2例死于Covid-19）、猝死（3例）和继发性癌症（2例）。单用伊布替尼组最常见的是猝死（8例）和感染（6例，其中2例死于Covid-19）。FCR组最常见的是感染（11例，其中3例死于Covid-19）、继发性癌症（8例）和猝死（4例）。

继发性癌症总数：伊布替尼-维奈克拉组24名患者发生36例，单用伊布替尼组33名患者发生40例，FCR组47名患者发生65例。发生骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病：伊布替尼-维奈克拉组1例，单用伊布替尼组1例，FCR组11例。发生里氏转化：伊布替尼-维奈克拉组2例，单用伊布替尼组1例，FCR组3例。

其他癌症的发生率（每100患者-年）：伊布替尼-维奈克拉组为2.8，单用伊布替尼组为3.2，FCR组为5.5。与单用伊布替尼相比，伊布替尼-维奈克拉发生其他癌症的HR为0.76（95%CI0.45-1.30）；与FCR相比，伊布替尼-维奈克拉的HR为0.46（95%CI0.28-0.76）；与FCR相比，单用伊布替尼的HR为0.62（95%CI0.40-0.97）。

作者评论道，对于既往未经治疗的CLL患者，MRD指导的伊布替尼-维奈克拉方案的结果优于已报道的BTK抑制剂持续治疗、或维奈克拉联合BTK抑制剂或奥妥珠单抗的固定疗程治疗的结果。研究结果支持基于实时反应的个体化治疗。需要进一步随访以确定不可测MRD的持久性及其与治疗后长期生存的关系。