尼拉帕利联合醋酸阿比特龙与泼尼松显著改善携带BRCA1/2或其他HRR基因突变的mCSPC患者的rPFS

2025年10月22日

一项多国III期AMPLITUDE研究使用新一代测序技术，筛选出携带BRCA2或BRCA1体细胞或胚系突变，或至少一个其他被提议参与同源重组修复（HRR：包括BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD54L、CDK12、CHEK2和FANCA）的七个基因之一的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者。大多数患者（87%）在诊断时存在同步转移，这可能与该分子选择人群更具侵袭性的特征相关。除了意向治疗（ITT）人群外，研究还预先指定了两个感兴趣的疗效分析亚组：BRCA亚组和HRR效应子亚组。

图片来源：ESMO

在这三个预设人群中，尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松相较于醋酸阿比特龙和泼尼松，均带来了显著更长的影像学无进展生存期（rPFS），达到了主要研究终点。至症状进展时间在统计学上显著且有临床意义的改善，进一步支持了这一临床获益。据英国伦敦大学学院癌症研究所的GerhardtAttard教授及其同事称，这是在mCSPC中首次证实PARP抑制剂疗效的研究。该发现于2025年10月7日发表在《自然·医学》（NatureMedicine）上。

作者在背景中写道，对于mCSPC，在雄激素剥夺疗法（ADT）基础上加用醋酸阿比特龙加泼尼松或雄激素受体拮抗剂可改善rPFS和总生存期（OS）。然而，患者仍可能预后不佳，7年后存活的患者不足一半。HRR基因的有害胚系或体细胞突变与不良预后相关，发生率高达25%，其中BRCA2是最常发生改变的基因。

尽管大多数临床研究证实BRCA1/2缺失的癌症对PARP抑制剂敏感，但其他生物学上参与HRR的基因也被纳入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验中，疗效表现不一。单个基因突变的发生率相对较低以及生物学致敏的异质性，使得在单个试验中解读单基因分组的结果具有挑战性，但将其纳入试验后，可以通过荟萃分析方法识别敏感的亚组，从而为治疗路径提供信息。

尽管PARP抑制剂单药治疗在mCRPC患者中显示出rPFS和OS的改善，但耐药情况常见，通常在BRCA2出现恢复HRR功能的继发性突变后发生。同时抑制PARP和雄激素受体信号通路可能具有协同作用。这推动了PARP抑制剂与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合方案的发展，作为HRR突变mCRPC的一线治疗选择。

然而，ARPI现在更常用于治疗mCSPC而非mCRPC。同样，在其他癌症类型中，PARP抑制已成为晚期疾病确诊时的治疗手段，而非复发时。尼拉帕利和醋酸阿比特龙加泼尼松已获批用于BRCA1/2突变的mCRPC。研究者进行了一项双盲、多国III期AMPLITUDE研究，旨在确定在醋酸阿比特龙加泼尼松的基础上增加尼拉帕利，是否能为携带HRR基因有害胚系或体细胞突变的mCSPC患者带来更长的rPFS。他们假设，在mCSPC开始ADT的6个月内进行PARP抑制，联合标准治疗可能是有效的，并能改善rPFS。

关键疗效终点测试采用分层图示法进行，首先在BRCA亚组（BRCA2或BRCA1）中进行，然后在HRR效应子亚组（BRCA亚组加BRIP1、PALB2、RAD51B和RAD54L）中进行，最后在所有ITT患者（HRR效应子亚组加CDK12、CHEK2和FANCA）中进行。为了缩短药物获批时间线，rPFS已被用作多项mCSPCIII期试验的监管终点。研究团队报告了AMPLITUDE研究主要终点rPFS的初步和最终分析结果，以及包括OS在内的次要终点的首次期中分析。

总共696名患者以1：1的比例随机分组，每组348人。中位年龄为68岁；56%的患者有BRCA1或BRCA2突变；78%为高肿瘤负荷转移；16%曾接受过多西他赛治疗。研究达到了主要终点，首先在BRCA亚组中观察到rPFS的显著改善：尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松组在分析时中位rPFS尚未达到，而醋酸阿比特龙和泼尼松组为26个月（风险比[HR]0.52，95%置信区间[CI]0.37-0.72；p<0.0001）；随后在ITT人群中也观察到改善（HR0.63，95%CI0.49-0.80；p=0.0001）。

作为关键次要终点的OS数据尚不成熟，但有利于尼拉帕利联合方案，ITT人群HR为0.79（95%CI0.59-1.04），BRCA亚组HR为0.75（95%CI0.51-1.11）。

3级或4级不良事件的发生率在尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松组为75%，在醋酸阿比特龙和泼尼松组为59%；尼拉帕利联合组中最常见的是贫血（29%，其中25%的患者需要输血）和高血压（27%）。尼拉帕利组有14例治疗期间出现的不良事件导致死亡，安慰剂组有7例。

作者总结道，影像学进展的减少具有临床意义，尤其是在BRCA1/2突变的癌症中，这种联合方案可能为此类患者提供一种新的治疗选择。