与免疫化疗相比，伊布替尼-利妥昔单抗在初治套细胞淋巴瘤患者中显著改善无进展生存期

2025年10月24日

一项旨在研究伊布替尼-利妥昔单抗联合疗法对比免疫化疗（研究者选择利妥昔单抗-环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-泼尼松[R-CHOP]或利妥昔单抗-苯达莫司汀方案，均联合利妥昔单抗维持治疗）的国际随机II/III期ENRICH研究的主要结果显示，在60岁及以上、既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中，免化疗方案伊布替尼-利妥昔单抗显示出优越性。

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这是首个证明在初治套细胞淋巴瘤患者中能显著改善无进展生存期（PFS）的随机研究。根据英国普利茅斯大学医院国民保健服务信托血液科的DavidLewis博士及其同事的报告，按照预先设定的统计计划，这一结果主要是由于R-CHOP对照组的结局比伊布替尼-利妥昔单抗干预组更差，而伊布替尼-利妥昔单抗与利妥昔单抗-苯达莫司汀的PFS大致相当。该发现于2025年10月3日发表在《柳叶刀》（TheLancet）上。

套细胞淋巴瘤是一种不常见的B细胞淋巴瘤亚型，其特征是染色体易位t(11;14)(q13;q32)。它被认为是不可治愈的，其形态学亚型、增殖率和TP53突变等生物学特征会影响早期复发的风险。老年初治套细胞淋巴瘤患者的治疗选择包括R-CHOP后接利妥昔单抗维持治疗，以及硼替佐米-利妥昔单抗-环磷酰胺-阿霉素-泼尼松（VR-CAP）方案。

作者在背景中写道，未使用维持治疗的随机研究表明，与R-CHOP相比，利妥昔单抗-苯达莫司汀改善了PFS；而在R-CHOP后加用利妥昔单抗维持治疗改善了PFS和总生存期（OS）。观察性数据也表明，利妥昔单抗-苯达莫司汀后接利妥昔单抗维持治疗能改善PFS。

与R-CHOP相比，VR-CAP已证明能改善OS，但该研究未使用利妥昔单抗维持治疗，并且VR-CAP与过度的血液学、神经学和胃肠道毒性相关。在人群数据集中，不适合移植的患者最常用的方案是利妥昔单抗-苯达莫司汀和R-CHOP。

作为二线治疗，共价口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（伊布替尼、泽布替尼和阿卡替尼）与在更晚线使用相比，以及与免疫化疗相比，具有更高的缓解率、更长的缓解持续时间和更优的PFS。在R-CHOP诱导阶段加入伊布替尼，并与利妥昔单抗-地塞米松-阿糖胞苷-顺铂（R-DHAP）交替使用，与标准诱导和自体干细胞移植相比，改善了无失败生存期和OS，但对于65岁以上患者而言被认为过于强化。

在老年患者中，在利妥昔单抗-苯达莫司汀基础上加用伊布替尼以增加非淋巴瘤相关死亡为代价改善了PFS，但未带来OS获益。导致伊布替尼早期停药的毒性包括心脏毒性（心房颤动）、出血和感染。单臂研究已证明伊布替尼-利妥昔单抗在初治套细胞淋巴瘤患者中的疗效，但此前从未在一线随机对照试验中将伊布替尼-利妥昔单抗与免疫化疗进行过比较。

这项随机、开放标签、II/III期优效性ENRICH研究在英国、瑞典、挪威、芬兰和丹麦的66个中心进行。年龄60岁及以上、Ann-Arbor分期II-IV期、美国东部肿瘤协作组体能状态评分0-2分的初治套细胞淋巴瘤患者，按1：1的比例随机分配接受利妥昔单抗联合免疫化疗或伊布替尼-利妥昔单抗，并按研究者选择的免疫化疗方案进行分层。

随机分配到伊布替尼-利妥昔单抗（干预）组的患者每日口服560mg伊布替尼，联合6至8个周期的静脉注射利妥昔单抗（每个周期第1天，375mg/m²），周期安排与随机化前选择的免疫化疗方案相匹配（R-CHOP每21天一次，利妥昔单抗-苯达莫司汀每28天一次）。R-CHOP方案包括每个21天周期第1天使用环磷酰胺750mg/m²、阿霉素50mg/m²和长春新碱1.4mg/m²，每个周期第1-5天使用泼尼松100mg。利妥昔单抗-苯达莫司汀方案包括每个周期第1和2天使用苯达莫司汀90mg/m²，联合每个周期第1天使用利妥昔单抗375mg/m²。

诱导治疗结束后，两组所有有响应的患者均接受维持治疗，即每8周一次利妥昔单抗，持续2年；分配到干预组的患者则继续使用伊布替尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要结局是研究者评估的PFS，按免疫化疗选择分层，在意向治疗人群中进行分析。本研究已停止招募。

2016年2月15日至2021年6月30日期间，共397名患者被随机分配至免疫化疗（对照组）或伊布替尼-利妥昔单抗（干预组）。在这397名患者中，107名（27%）预分配到免疫化疗选择中的R-CHOP组，290名（73%）预分配到利妥昔单抗-苯达莫司汀组。总计，198名患者分配到对照组（其中53名R-CHOP，145名苯达莫司汀-利妥昔单抗），199名患者分配到干预组。

干预组的中位年龄为74岁（四分位距[IQR]70-77），对照组为74岁（IQR70-78）；296名患者（75%）为男性，101名患者（25%）为女性；未收集种族数据。

中位随访47.9个月时，伊布替尼-利妥昔单抗的中位PFS优于免疫化疗，调整后的风险比（HR）为0.69（95%置信区间[CI]0.52-0.90；p=0.0034）。对于随机化前选择R-CHOP的患者，HR为0.37（95%CI0.22-0.62）；对于选择苯达莫司汀-利妥昔单抗的患者，HR为0.91（95%CI0.66-1.25）。

在整个诱导和维持治疗期间，分配到伊布替尼-利妥昔单抗的患者中有67%报告了3级或以上不良事件，接受免疫化疗的患者中这一比例为70%。在诱导治疗中期时间点，与任一种免疫化疗方案相比，伊布替尼-利妥昔单抗与健康相关生活质量的更快改善相关，报告的毒性符合已知的安全性特征。

尽管没有中心实验室报告，母细胞样变和Ki67表达在本研究中仍然是强有力的预后因素；26%的检测肿瘤存在TP53突变，包括7例母细胞样变肿瘤中的5例。虽然由于数量相对较少，解读应谨慎，但在TP53突变组中，接受伊布替尼-利妥昔单抗治疗的患者的PFS在数值上长于接受免疫化疗的患者。

诊断时的风险分层可能有助于未来在为初治套细胞淋巴瘤患者选择抗CD20抗体和共价BTK抑制剂双药疗法时的决策。在不同方案间做决定时，应考虑诸如肿瘤的增殖指数和形态学亚型、患者倾向于有限疗程还是持续治疗，以及不同的毒性特征等因素。

此外，随着T细胞衔接治疗在更前线治疗中应用越来越广泛，在更广泛的治疗范式中可能会倾向于避免使用含苯达莫司汀的方案。正在进行中的试验正在评估抗CD20抗体和BTK抑制剂联合疗法（联用或不联用BCL2抑制剂）的作用，可能为不同亚组增加非化疗方法的价值提供更多信息。