长期随访数据证实：对于高复发风险的黑色素瘤患者，辅助纳武利尤单抗在无复发生存期方面优于伊匹木单抗

2025年11月5日

根据一项多中心、双盲、随机III期CheckMate 238研究的最终数据，在接受切除的IIIB-C期或IV期黑色素瘤患者中，经过至少9年的随访后，结果进一步证实了辅助纳武利尤单抗在无复发生存期和远端无转移生存期方面优于伊匹木单抗，且安全性更佳。这些数据证实了先前报告的结果，并显示在所有分析的亚组中几乎都观察到了RFS获益。

图片来源：ESMO

对患者的进一步信息分析（其中部分患者已停止治疗8年）表明，持续的监测是必要的。意大利那不勒斯国家肿瘤研究所IRCCSPascale基金会黑色素瘤、癌症免疫治疗与发展治疗科的PaoloA.Ascierto博士及其同事指出，关于免疫治疗在疾病治疗过程中的时机问题（例如新辅助、辅助或两者联合）需要通过进一步的临床研究来解决。该研究结果在德国柏林举行的2025年ESMO大会上公布，并同时于2025年10月18日发表在《新英格兰医学杂志》上。

研究背景与既往发现

作者在背景介绍中写道，对于高风险可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，使用纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗或（针对BRAF突变患者的）达拉非尼联合曲美替尼进行辅助全身治疗，已经改善了无复发生存期，现已成为推荐的标准治疗。

CheckMate238研究的主要分析数据显示，对于IIIB-C期或IV期已切除黑色素瘤患者，辅助纳武利尤单抗在RFS和DMFS方面优于伊匹木单抗，且安全性更优。进一步分析表明，纳武利尤单抗带来的更长RFS和DMFS在大多数临床相关亚组患者中得以维持，特别是在IIIB或IIIC期患者中，且与BRAF突变状态无关。

CheckMate238的后续分析显示，纳武利尤单抗的获益在至少长达7年的随访中持续存在。然而，首次在4年时报告的总生存期在两种治疗之间没有显著差异；7年时，纳武利尤单抗组的OS为71%，伊匹木单抗组为69%。随着随访时间延长，更多临床相关结果为该患者群体使用纳武利尤单抗提供了信息，包括关于首次远端复发部位、后续全身治疗以及从随机分组到开始下一线全身治疗期间进展时间的数据。

最新报告：9年最终结果与新分析

在最新报告中，研究团队提供了CheckMate238的最终结果，包括更新的事后分析和新的竞争风险分析，以评估黑色素瘤致死概率。此外，基于证据表明昼夜节律时机可能影响免疫治疗的疗效，他们还评估了给药时间对生存和安全性的影响。

研究调查者将患者按1:1比例随机分配，接受静脉输注纳武利尤单抗（每公斤体重3毫克，每2周一次）或伊匹木单抗（每公斤体重10毫克，每3周一次，共4剂，之后每12周一次），治疗最长1年，或直至疾病复发或出现不可接受的副作用。随机分组按疾病分期和PD-L1状态进行分层。主要终点是RFS；次要终点包括OS、DMFS和安全性。

在至少近9年（107个月）的随访后，纳武利尤单抗组的中位RFS为61.1个月，伊匹木单抗组为24.2个月（复发或死亡的风险比为0.76，95%置信区间0.63-0.90）；9年RFS率分别为44%和37%。

在III期黑色素瘤患者中，纳武利尤单抗组的中位DMFS超过9年，伊匹木单抗组为83.8个月，9年DMFS率分别为54%和48%（远处转移或死亡的风险比为0.81，95%置信区间0.65-1.00）。两组的中位OS均超过9年，纳武利尤单抗组的9年OS率为69%，伊匹木单抗组为65%（死亡风险比为0.88，95.03%置信区间0.69-1.11）。9年时黑色素瘤致死率在纳武利尤单抗组为26%，伊匹木单抗组为30%（风险比0.87，95%置信区间0.67-1.13）。纳武利尤单抗组接受后续全身治疗的患者比例低于伊匹木单抗组（37.3%对比44.6%）。未报告新的晚期不良事件。

给药时间分析及后续事件

回顾性分析数据表明，在汇总的患者群体和接受伊匹木单抗治疗的患者中，下午1点前给药可能呈现出更长RFS的趋势。然而，在CheckMate238中，无论辅助纳武利尤单抗组、伊匹木单抗组还是汇总组，下午1点前给药与下午1点后给药的OS相似。

作者评论道，自7年分析以来，纳武利尤单抗组发生了8例新的复发事件和4例黑色素瘤相关死亡，伊匹木单抗组发生了1例新的复发事件和7例黑色素瘤相关死亡。这些结果为纳武利尤单抗辅助治疗提供了进一步支持。然而，辅助治疗最终是否比转移阶段治疗获得更长的OS，目前尚不清楚。在权衡每种治疗方式的风险和获益后，这一治疗决策仍然是患者及其医生的个体化选择。

专家观点：个体化决策与治疗范式转变

在一篇伴随的社论中，美国纽约威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心的PaulB.Chapman博士和JeddD.Wolchok博士写道，医生现在需要在帮助患者做出个体化决策方面发挥作用：即是否选择辅助抗PD-1治疗，这需要权衡副作用风险与更长的RFS获益（尽管OS获益不明确）之间的关系。

此外，随着临床实践者开始接受免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的应用，该领域正在超越对已有宏观区域转移的III期黑色素瘤患者仅使用辅助免疫治疗的阶段。社论作者认为，这些数据支持为可切除的III期黑色素瘤患者提供前期免疫检查点抑制剂治疗，而非直接手术。后续是否还需要手术，这是一个适合通过随机试验来回答的问题。对于在初次手术中通过前哨淋巴结活检发现存在微观淋巴结转移的患者，本研究以及其他辅助抗PD-1治疗试验的结果，是与患者及其家属就风险与获益进行深入讨论的基础。