肿瘤存在与血液中高水平LAG3阳性T细胞，或是纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗在黑色素瘤治疗中超越单药疗效的关键

2025年11月11日

根据一项双盲、III期RELATIVITY-098研究的结果，对于III/IV期黑色素瘤完全切除术后的患者，纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗作为辅助治疗，其无复发生存期并未显著优于纳武利尤单抗单药。然而，在针对晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047研究中，纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗在无进展生存期方面已被证明优于纳武利尤单抗单药。

图片来源：ESMO

通过比较RELATIVITY-098（切除后辅助治疗）和RELATIVITY-047（晚期治疗）中的生物标志物结果，提示肿瘤的存在以及血液中与之相关的较高水平的LAG3阳性T细胞，可能是纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗能够比单药带来额外临床获益的必要条件。该发现由澳大利亚悉尼大学、澳大利亚黑色素瘤研究所、皇家北岸医院及马特医院的GeorginaV.Long博士及其同事于2025年10月18日在《自然·医学》上发表，并同时在德国柏林举行的2025年欧洲肿瘤内科学会大会上以壁报形式展示。

研究背景与未满足的需求

作者在背景中写道，约50%的III/IV期黑色素瘤完全切除术后患者会出现疾病复发，辅助纳武利尤单抗的5年RFS率为50%，辅助帕博利珠单抗为55%，辅助达拉非尼联合曲美替尼为52%。这些结果凸显了持续开发能够改善RFS同时保持可控安全性的新疗法的必要性。

基于II/III期RELATIVITY-047研究的结果，纳武利尤单抗（480毫克）联合瑞拉利单抗（160毫克）的固定剂量复方制剂（每4周静脉给药一次）已获批用于晚期黑色素瘤的治疗。在主要分析中，经过中位13.2个月的随访，联合疗法相比纳武利尤单抗单药在中位无进展生存期方面显示出显著改善，且安全性可耐受。在后续更新分析中，经过中位19.3个月和34.9个月的随访，联合疗法的盲态独立确认客观缓解率以及中位总生存期也均优于单药。

鉴于对完全切除术后黑色素瘤更有效辅助方案的未满足需求，III期RELATIVITY-098研究比较了纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗固定复方制剂与纳武利尤单抗单药作为III/IV期黑色素瘤完全切除术后的辅助治疗。在最新报告中，研究团队公布了RELATIVITY-098研究中联合疗法对比单药在术后辅助治疗中的主要结果，并结合来自RELATIVITY-098和RELATIVITY-047研究的转化医学证据，以更好地理解该联合疗法在术后辅助与晚期黑色素瘤两种不同情境下的疗效差异。

研究方法与主要结果

患者被按1：1比例随机分配，接受纳武利尤单抗480毫克联合瑞拉利单抗160毫克（547名患者）或纳武利尤单抗480毫克单药（546名患者）静脉给药，每4周一次，持续≤1年；安全性分析人群分别为543名和545名患者。主要终点是无复发生存期，关键次要终点是总生存期；转化研究终点为探索性终点。

结果显示，纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗与纳武利尤单抗单药在无复发生存期上没有差异。因此，总生存期未进行正式检验。

转化数据揭示关键差异

跨试验的转化数据显示，与晚期黑色素瘤（RELATIVITY-047）相比，辅助治疗（RELATIVITY-098）患者循环血液中的LAG3阳性T细胞水平较低，而在晚期患者中，LAG3阳性T细胞在肿瘤组织内相比血液中更为富集。作者指出，宏观肿瘤的缺失以及外周血LAG3阳性T细胞的减少，可能解释了在已切除的黑色素瘤（辅助治疗）中，联合疗法未能像在转移性黑色素瘤（晚期治疗）中那样为纳武利尤单抗带来额外获益。

讨论与领域背景

作者评论道，除纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗外，其他免疫检查点抑制剂组合作为黑色素瘤辅助治疗也已被证明不成功。例如，研究帕博利珠单抗联合抗TIGIT抗体维博利单抗作为辅助治疗的KeyVibe-010研究，因未达到预设的无复发生存期疗效终点而被终止，且联合治疗组因免疫介导不良事件导致的停药率更高。

此外，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗也未能达到黑色素瘤辅助治疗（CheckMate-915研究）的主要终点（无复发生存期），而其在新辅助治疗（NADINA研究）中被证明是有效的。新的治疗模式，如mRNA疫苗，可能通过模拟新辅助治疗状态并引发针对预选或个性化肿瘤新抗原的免疫反应，来克服因术后缺乏肿瘤而带来的一些挑战。

RELATIVITY-098研究由百时美施贵宝资助，该公司与作者合作收集并分析了数据。