塞瓦贝替尼在局部晚期或转移性HER2突变非小细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性

在一项开放标签、多中心、多队列的I/II期SOHO-01研究中，口服酪氨酸激酶抑制剂塞瓦贝替尼在携带HER2突变的非小细胞肺癌患者中显示出抗肿瘤活性，疗效覆盖既往未接受过治疗和已接受过治疗（包括接受过HER2靶向抗体药物偶联物治疗）的患者。各亚组患者的缓解率相似，不受既往治疗史和基线是否伴有脑转移的影响。

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研究中，腹泻是常见不良事件，未报告塞瓦贝替尼相关的间质性肺病。该研究结果由美国休斯敦德克萨斯大学MD安德森癌症中心的LeXiuning博士及其同事在德国柏林举行的2025年欧洲肿瘤内科学会大会上报告，并同期发表于《新英格兰医学杂志》。

研究背景与未满足的需求

作者在背景中介绍，大约2-4%的NSCLC患者中存在HER2基因激活致癌突变，晚期HER2突变NSCL亟需精准治疗。HER2靶向ADC药物德曲妥珠单抗已获美国食品药品监督管理局加速批准用于经治的HER2突变NSCLC患者，但其判定的药物相关性间质性肺病是一个值得关注的不良事件。

尽管泛HER-TKI在该患者群体中临床疗效有限，但新型口服、不可逆、不抑制野生型EGFR的HER2-TKI药物（宗戈替尼）在75例既往未接受HER2靶向治疗的患者中显示出良好疗效，诱导了71%的缓解率，中位无进展生存期达到12.4个月，并已获得FDA加速批准。

塞瓦贝替尼是一种口服、可逆的TKI，能强效抑制携带EGFR和HER2突变（包括外显子20插入突变）的肿瘤，同时对野生型EGFR影响较小。正在进行的I/II期SOHO-01研究在剂量递增和剂量扩展阶段评估塞瓦贝替尼用于晚期EGFR或HER2突变NSCLC患者。研究团队报告了在HER2突变NSCLC患者的剂量扩展和剂量延伸阶段的结果。

研究方法与患者分组

研究者在每日两次20毫克的剂量下评估塞瓦贝替尼。根据既往治疗史定义了三个队列：

队列D：既往经治但未接受过HER2靶向治疗的患者。

队列E：既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者。

队列F：既往未接受过任何治疗的患者。

主要终点是盲态独立中心评估的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间及无进展生存期。

主要疗效结果

截至2025年6月27日数据截止日，共有209名患者接受了塞瓦贝替尼治疗。

队列D（81人）：客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为9.2个月，中位无进展生存期为8.3个月。

队列E（55人）：客观缓解率为38%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为5.5个月。

队列F（73人）：客观缓解率为71%，中位缓解持续时间为11.0个月，无进展生存期数据尚不成熟。

生物标志物分析揭示疗效差异

突变类型影响：在随访数据最成熟的队列D中，73例HER2激酶结构域突变患者的客观缓解率（70%）和中位无进展生存期（9.6个月）似乎高于7例非激酶结构域突变患者（14%，6.9个月）。

特定插入突变：在NSCLC中最常见的HER2ex20ins突变类型中，携带该突变患者的客观缓解率（78%）和中位无进展生存期（12.2个月）似乎高于携带其他HER2激酶结构域突变的患者（57%，7.0个月）。

ctDNA动态与预后：研究显示，循环肿瘤DNA的动态变化与预后相关。未检测到ctDNA或ctDNA清除的患者，其无进展生存期似乎比ctDNA持续阳性的患者更长。

共存突变影响：在可检测到HER2ctDNA的患者中，TP53是最常见的共存突变。与未检测到TP53突变的患者相比，存在TP53共存突变患者的无进展生存期更短（5.3个月vs.12.3个月）。

安全性与未来方向

3级或以上药物相关不良事件发生率为31%。最常见不良事件是腹泻，发生率为84-91%，其中3级或以上腹泻发生率为5-23%。3%的患者因药物相关不良事件停药。

未来研究有必要进一步探索塞瓦贝替尼在非激酶结构域HER2突变或脑转移患者中的疗效，评估更晚时间点的ctDNA动态变化以及潜在的耐药机制。针对活动性但临床稳定的脑转移患者（队列G）的数据将有助于阐明塞瓦贝替尼在中枢神经系统的活性。