在BCG初治高危非肌层浸润性膀胱癌患者中，阿替利珠单抗联合1年BCG治疗未能带来无事件生存期获益

2025年11月17日

在一项国际性、随机、开放标签的III期ALBAN（GETUG-AFU37）研究中，对于BCG初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者，在卡介苗（BCG，诱导+维持治疗）基础上加用静脉注射的阿替利珠单抗，与单用BCG（诱导+维持治疗）相比，并未改善无事件生存期。这种获益的缺乏在所有预设亚组（包括伴有原位癌和T1期疾病的患者）中均保持一致，尽管两组间的治疗暴露和维持治疗完成率是均衡的。

图片来源：ESMO

这一发现与其他PD-(L)1药物报告的阳性无事件生存期结果形成了对比。综合来看，现有证据表明，任何免疫检查点抑制剂联合BCG的获益可能是依赖于具体情境和特定药物的，而非一类药物的普遍效应。该研究结果由法国巴黎索邦大学、AP-HP皮提耶-萨尔佩特里尔医院泌尿外科的Morgan Roupret教授和法国维勒瑞夫古斯塔夫·鲁西肿瘤中心内科肿瘤科的Yohann Loriot教授及其同事，在德国柏林举行的2025年欧洲肿瘤内科学会大会上报告，并于2025年10月17日同期发表在《肿瘤学年鉴》上。

研究背景与挑战

作者在背景中写道，膀胱肿瘤经尿道切除术后经病理学评估，非肌层浸润性膀胱癌根据其复发/进展风险被分为低危、中危或高危组，并据此决定相应治疗。高危非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗包括：完全的经尿道膀胱肿瘤切除术（对于T1期患者需进行首次和二次复查），并联合辅助性BCG膀胱灌注（诱导和维持方案）。然而，BCG治疗仍有30-40%的患者会失败。

此外，BCG最佳应用面临的重大挑战包括患者对治疗计划的不依从性，以及BCG的局部和全身毒性。目前，迫切需要具有更高缓解率和更持久疗效的额外治疗选择，以及能够克服BCG无效的药物。

免疫疗法通常对尿路上皮癌等具有遗传不稳定性和多种突变的肿瘤具有吸引力。先前的临床前和临床研究表明，PD-L1表达和免疫浸润的改变可能与BCG治疗失败有关。高危非肌层浸润性膀胱癌患者处于疾病更早期，肿瘤负荷更低，同时免疫系统受损程度更小/功能更完善。

既往探索与不同结果

除了BCG膀胱灌注外，近年来不同的PD1/PD-L1抑制剂作为实验性一线全身治疗，已在多项III期研究中针对BCG初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进行了评估。

最近，CREST研究表明，抗PD-1抗体赛森利单抗可以增强BCG的抗肿瘤活性。

POTOMAC研究也发现，在BCG初治高危非肌层浸润性膀胱癌患者的BCG治疗中加入抗PD-L1抗体度伐利尤单抗产生了阳性结果。

抗PD-L1抗体阿替利珠单抗与BCG联合的可行性，已在针对高危、BCG无应答且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌患者的Ib/II期研究，以及针对BCG初治高危非肌层浸润性膀胱癌患者的Ib/II期BladderGATE研究中得到评估。这两项研究中，阿替利珠单抗联合BCG耐受性良好，未出现新的安全信号或治疗相关死亡，初步结果提示具有临床意义的活性。

ALBAN研究设计与结果

ALBAN研究比较了阿替利珠单抗联合BCG（B组）与单用BCG（A组）对BCG初治高危非肌层浸润性膀胱癌患者的疗效。主要终点是研究者评估的无事件生存期。关键次要终点包括：高级别无复发生存期、完全缓解率、原位癌患者的缓解持续时间以及总生存期。

共有255名患者被随机分配至A组，262名至B组。研究未达到其主要终点；两组间的无事件生存期无显著差异，风险比为0.98。无事件生存期结果在所有预设亚组中均一致。

联合治疗的安全性特征与各单药已知情况一致，但与单用BCG相比，治疗相关不良事件和≥3级治疗相关不良事件的发生率更高。

研究讨论与未来方向

作者评论指出，他们的发现与最近报告的CRESTIII期研究形成对比。在类似的BCG初治患者人群中，在BCG（诱导和维持方案）基础上加用皮下注射的PD1抑制剂赛森利单抗，显著改善了无事件生存期，尽管在初始报告时未显示总生存期优势。此外，III期POTOMAC研究也宣布了在BCG初治高危非肌层浸润性膀胱癌患者的BCG治疗中加入度伐利尤单抗的阳性结果。

未来的研究应优先考虑基于整合的分子和空间免疫谱分析的生物标志物驱动的患者选择，以及根据ICI相对于BCG的给药时机、持续时间和途径（包括局部或膀胱内免疫疗法）进行优化。

社论观点与深度分析

在一篇伴随的社论文章中，美国芝加哥西北大学泌尿外科及生物化学与分子遗传学系的JoshuaJMeeks博士和英国伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所生物医学研究中心的ThomasPowles博士就“一种免疫检查点抑制剂是否优于另一种”展开了长篇讨论。在尿路上皮癌中，PD1和PD-L1抑制剂通常被认为具有相似的结局。虽然ALBAN研究不一致的无事件生存期结果可能仅仅归因于运气，但这似乎不太可能，因为ALBAN研究的风险比看起来与另外两项研究非常不同；尽管如此，ALBAN是一项规模较小的研究，患者数量少近200人。

接下来的考量是患者人群。尽管研究试图纳入相似的人群，但CREST和POTOMAC研究中T1期和原位癌患者的频率更高：最高风险的T1期肿瘤在CREST中占58%，在POTOMAC中占60%，但在ALBAN中仅占39%；单纯原位癌在CREST中占15%，在ALBAN中占7%；ALBAN中19%的患者是非吸烟者，而CREST中36%的患者是非吸烟者。总体而言，CREST研究可能纳入了更高风险的人群，预期会发生更多事件。

社论作者写道，在CREST和POTOMAC这两项最稳健的试验中，观察到了免疫检查点抑制剂在非肌层浸润性膀胱癌中明确的疗效信号，这支持了“早期免疫检查点抑制剂治疗是有效的”这一假设。从临床角度来看，这可能成为某些患者的一种选择，但尚不清楚哪些患者适合，并且这种治疗并非没有重大风险。对所有高危非肌层浸润性膀胱癌患者都采用免疫检查点抑制剂联合BCG（诱导加维持）治疗，感觉像是一种不必要的过度治疗。未来，诸如尿液肿瘤DNA或循环肿瘤DNA等生物标志物，或许有助于识别那些风险最高的患者。