新型KRAS G12C与G12D抑制剂在晚期实体瘤中显现早期活性迹象

2025年10月19日

正如在不同癌症类型的研究中所显现的那样，毒性仍然是一个主要挑战。

图片来源：ESMO

自从KRAS成为“可成药”的致癌驱动因子以来，选择性抑制剂的数量一直在稳步增长，目前的焦点集中在G12C和G12D突变上。然而，其疗效尚未证明优于或等同于其他靶向治疗，并且KRAS抑制剂的毒性仍然是一个重大挑战，正如2025年ESMO大会上公布的I期研究结果所强调的那样。

在可进行疗效评估、且经标准治疗进展或不适合标准治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中，KRAS G12C抑制剂HRS-7058在69名KRAS G12C抑制剂初治的非小细胞肺癌患者中达到了43.5%的客观缓解率，在34名KRAS G12C抑制剂经治的NSCLC患者中为20.6%，在41名结直肠癌患者中为34.1%，在胰腺导管腺癌患者中为75.0%。

法国巴黎萨克雷大学、古斯塔夫·鲁西研究所的ChristopheMassard教授表示：“其疗效似乎与现有的KRAS抑制剂相似。”这些数据与其他KRAS G12C抑制剂的研究结果一致，由于包括肿瘤抑制基因功能丧失和旁路信号转导通路激活在内的多种耐药机制，这些研究未能证明强效的疗效。值得注意的是，HRS-7058在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的活性。他补充道：“这可能为理解对KRAS G12C抑制剂的不同耐药机制提供见解。”HRS-7058的安全性特征可控，未出现剂量限制性毒性。

高度选择性的非共价KRASG12D抑制剂HRS-4642在84名晚期KRASG12D突变实体瘤患者（所有患者均曾接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗）中观察到了一些意外的毒性。在剂量递增期间未观察到DLT，也未达到最大耐受剂量，但23.8%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件，最常见的是高甘油三酯血症、中性粒细胞减少症和高胆固醇血症。1名患者因治疗相关不良事件停药，并报告了1例治疗相关死亡。

Massard指出：“虽然安全性特征基本可以接受，但意外的毒性值得进一步研究。”该药物的作用机制与此前介绍的KRASG12D选择性蛋白质降解剂ASP3082不同。ASP3082利用人体天然的蛋白质废物处理过程（泛素-蛋白酶体系统）来分解并清除KRASG12D蛋白，从而抑制KRAS下游信号传导。他补充道：“I期数据显示，这种新颖的作用机制可能比KRASG12D抑制剂的毒性更小；使用ASP3082的患者中，仅5%经历了≥3级治疗相关不良事件。”

正如在柏林优选论文报告会上所公布的，HRS-4642在肺癌和胰腺癌中显示出早期活性，这与另一种新型非共价KRASG12D抑制剂INCB161734相似。INCB161734作为单药疗法，在一项正在进行的首次人体I期研究中，对138名晚期或转移性KRASG12D突变实体瘤患者（83例PDAC，46例CRC，3例NSCLC，2例卵巢癌，4例其他肿瘤类型）进行了评估。在PDAC患者中，HRS-4642和INCB161734报告的ORR相似。

在接受600毫克或1200毫克INCB161734治疗、基线可检测到循环肿瘤DNA的患者中，分别有41%和72%的患者出现了早期分子学反应（KRASG12D变异等位基因频率降低≥90%）。Massard补充道：“值得注意的是，在研究INCB161734时，实施了早期连续的ctDNA评估以指导剂量递增。纳入ctDNA分析可以提供一种有用的反应替代标志物。”INCB161734的安全性特征可控，无剂量限制性毒性或因治疗相关不良事件导致的治疗中止。

Massard最后总结道，这些都是非常早期的数据，在得出确切结论之前还需要更多证据。未来的研究应优先考虑联合策略，特别是与PD-1抑制剂和化疗联合，以克服耐药性。INCB161734研究的第二部分目前正在招募患者，将测试该KRASG12D抑制剂与CRC和PDAC标准疗法的联合应用。人们希望联合策略能够带来治疗反应和缓解持久性的改善。