免疫联合疗法增强可切除肉瘤的放疗反应

2025年10月19日

当前需要有效的生物标志物和以组织学为重点的富集试验，以进一步改善患者结局。

图片来源：ESMO

在III期局部软组织肉瘤（STS）的围手术期治疗中，在放疗基础上加用免疫联合疗法，可能通过一种协同机制改善病理反应。术前放疗诱导肿瘤免疫抗原释放增加，而免疫疗法能放大T细胞启动和癌细胞杀伤，从而产生协同作用。

来自II期EFTISARC-NEO研究的证据证明了这一点。该研究达到了其主要终点，即在使用LAG-3激动剂eftilagimodα联合帕博利珠单抗并同步放疗、随后接受手术的III期STS患者中，肿瘤透明样变和纤维化比例有所增加。在2025年ESMO大会上公布的数据显示，在38名可评估的四肢或躯干STS患者中，肿瘤透明样变和纤维化的中位比例为51.5%，显著高于历史上单独术前放疗所报告的比例（约15%），也超过了研究统计假设预测的35%，因此达到了主要终点。中位残留活性肿瘤比例为12.5%。

美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的SandraP.D’Angelo博士评论这些数据时指出，尽管47%的患者活性肿瘤细胞少于10%，但根据RECIST标准评估的客观缓解率（均为部分缓解）仅为13.2%。此外，92.5%的患者发生了治疗相关不良事件，其中20.0%为≥3级。然而，术后并发症的发生率与单独术前放疗后观察到的发生率一致。

“这些发现与先前一项研究的结果相似，”她说。“一个重要前提是，在SARC032和EFTISARC-NEO两项研究中，都至少入组了两种不同的亚型，这在罕见癌症试验中很常见。这导致每个组织学亚型的患者数量很少。需要针对特定组织学亚型、并有足够患者数的富集试验，来进一步评估特定疗法的疗效。”

对于选定的肉瘤组织学类型，将围手术期免疫疗法与放疗联合，可能是一个有吸引力的、替代单纯放疗的方案，但目前尚不清楚加用eftilagimodα是否优于帕博利珠单抗单药联合放疗，也不确定该联合方案是否比新辅助化疗更有效。然而，D’Angelo强调，考虑到化疗的局限性，包括导致老年患者（>65岁）无法接受治疗的相关毒性，新型免疫联合疗法将在特定组织学类型（如未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤）的肉瘤患者中有其一席之地。

基于此，III期RAR-IMMUNE研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比帕唑帕尼，在116名患有16种不同类型（定义为占所有肉瘤<5%）的罕见晚期肉瘤患者中的疗效。

在ESMO大会上公布的最终分析中，该研究未达到其主要终点，因为两组间的无进展生存期未观察到显著差异：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位PFS为3.8个月，帕唑帕尼组为4.0个月。两组的中位OS和ORR分别为18.6个月和15.3%（联合组）以及18.5个月和5.3%（帕唑帕尼组）。

D’Angelo指出，该研究未按组织学类型展示缓解率，因此很难与其他研究进行比较，尽管其疗效与之前报道的免疫疗法在血管肉瘤和上皮样肉瘤患者中的结果相似。同样，在标准化疗失败后的转移性非脂肪细胞软组织肉瘤患者中，帕唑帕尼的ORR为6%，中位PFS为4.6个月，OS为12.5个月。

“更好地理解反应的生物标志物将提供更多见解，”D’Angelo评论道。“许多研究已在肉瘤中探索了免疫检查点阻断和VEGF抑制，并产生了相似的结果。因此，除了更有效的新型治疗组合外，还需要有效的生物标志物和特定的选择标准，以进一步改善不同组织学肉瘤患者的结局。”

三级淋巴结构的存在是STS中对PD-1抑制反应的一种新兴预测性生物标志物，其在II期随机CONgRAtS研究中得到了进一步评估。该研究在63名TLS阳性的STS患者中，比较了双重PD-1加LAG-3阻断与单独抗PD-1治疗的疗效。该研究达到了两个治疗组预定的主要疗效阈值，因为作为主要终点的6个月无进展率，在纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗组为26.7%，在纳武利尤单抗单药组为39.4%。两组的中位PFS分别为3.7个月和5.2个月，中位OS分别为12.6个月和29.0个月。虽然加用瑞拉利单抗并未比抗PD-1单药疗法提高疗效，但两组的结果都超过了历史基准，表明TLS在指导免疫治疗方面可能具有临床价值。

“作为一种生物标志物，TLS已被证明相当有前景，但它仅存在于约20%的STS患者中，同时检测可能具有挑战性，且在各中心之间未标准化。在TLS阳性患者中，免疫疗法的总体缓解率约为30%，”D’Angelo总结道。“然而，这是肉瘤领域真正开始推动患者选择向前发展的首批生物标志物之一，虽然它需要进一步优化以获得更佳反应，但它为这种疾病的未来治疗带来了希望。”