一线抗体药物偶联物在三阴性乳腺癌中观察到生存改善

2025年10月20日

靶向TROP2的抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)和Datopotamab deruxtecan在III期试验中达到了主要终点。

图片来源：ESMO

继2025年ESMO大会上关于早期乳腺癌的激动人心发现之后，抗体药物偶联物(ADC)继续向更早期的治疗线推进，包括三阴性乳腺癌(TNBC)的一线治疗，ASCENT-03和TROPION-Breast02试验均证明了显著的生存获益。这两项研究都对比了靶向滋养层细胞表面抗原2(TROP2)的ADC与化疗，针对的是大量既往未经治疗、不适合免疫治疗的晚期TNBC患者。

在558名不适合接受PD-(L)1抑制剂治疗的患者的ASCENT-03试验中，与化疗相比，戈沙妥珠单抗的中位无进展生存期显著更长(9.7个月 vs. 6.9个月;风险比[HR] 0.62;95%置信区间[CI] 0.50–0.77;p<0.0001)。中位随访13.2个月时，总生存期数据尚不成熟。客观缓解率相似(48% vs. 46%)，但戈沙妥珠单抗组的中位缓解持续时间更长(12.2个月 vs. 7.2个月)。戈沙妥珠单抗组和化疗组≥3级治疗期间不良事件发生率分别为66%和62%。戈沙妥珠单抗组因治疗期间不良事件而停止治疗的患者少于化疗组(4% vs. 12%)。

在针对644名不适合免疫治疗患者的TROPION-Breast02试验中，Datopotamab deruxtecan组的中位PFS为10.8个月，显著长于研究者选择的化疗组的5.6个月(HR 0.57;95% CI 0.47–0.69;p<0.0001)。中位随访27.5个月时，Datopotamab deruxtecan组的中位OS也显著更长：23.7个月对比化疗组的18.7个月(HR 0.79;95% CI 0.64–0.98;p=0.0291)。ORR(62.5% vs. 29.3%)和中位DOR(12.3个月 vs. 7.1个月)均有改善。两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似(Datopotamab deruxtecan: 33%;化疗: 29%)，Datopotamab deruxtecan组因治疗相关不良事件停药的患者少于化疗组(4% vs. 7%)。

美国波士顿丹娜-法伯癌症研究所的Ana Garrido-Castro博士指出：“Datopotamab deruxtecan带来的OS改善尤其令人鼓舞，因为TROPION-Breast02是首个证明在一线PD-L1阴性转移性TNBC中具有显著OS获益的试验。相比之下，ASCENT-03的OS数据尚不成熟，且进展后允许从化疗交叉使用戈沙妥珠单抗可能会使长期结果的解读复杂化。”然而，比较这些试验的结果并非易事。“TROPION-Breast02纳入了治愈性治疗后6个月内复发的患者，以及脑转移患者比例更高，表明其风险更高、预后更差，且两项试验的化疗骨架方案不同。安全性和耐受性特征也不同：戈沙妥珠单抗血液学和胃肠道毒性更高，而Datopotamab deruxtecan的血液学和胃肠道风险较低，但口腔炎和干眼症发生率更高。”

总体而言，这些数据支持了PD-L1阴性晚期TNBC一线治疗的潜在转变，目前大多数此类患者仍依赖于疗效不佳的化疗。一线ADC的选择可能取决于多种因素，包括疾病负荷、副作用特征和患者偏好，患者报告结局(PROs)可能有助于评估这些差异。Garrido-Castro指出：“PROs对于理解患者的治疗体验非常重要，尤其是对于携带细胞毒性化疗的ADC。评估这些疗法是否能在不损害生活质量的前提下改善生存期至关重要。”

正如ESMO大会上所报告的，在443名PD-L1阳性TNBC患者的III期ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验分析中，使用13.33分的患者内有意义变化阈值，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗在身体功能首次恶化的中位时间上无显著差异(3.0个月 vs. 3.5个月)。然而，使用更高MWPC阈值的敏感性分析表明，戈沙妥珠单抗可能比化疗延迟身体功能衰退(9.3个月 vs. 6.9个月)。两组在EORTC QLQ-C30各维度的生活质量首次恶化时间相似，尽管在某些维度报告了一些数值差异。结合此前报道的ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验中戈沙妥珠单抗-帕博利珠单抗在PFS方面的显著改善，这些数据支持该方案作为PD-L1阳性TNBC潜在的新标准治疗。“两组的生活质量评估结果大体相当，但有一些例外，”Garrido-Castro说，“情绪功能和疼痛维度似乎更支持戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗，而恶心和腹泻等特定症状维度则更支持化疗联合帕博利珠单抗。这反映了戈沙妥珠单抗更常见的胃肠道毒性，并强调了制定预防和减轻副作用策略的必要性。”

除了眼前的实际重要性之外，所呈现的数据预计将对ADC研究的未来产生深远影响。正在进行的试验正在探索ADC与免疫疗法的联合，包括针对PD-L1联合阳性评分<10患者的III期TroFuse-011试验，以及针对PD-L1阴性TNBC患者的II期Saci-IO TNBC试验。早期试验正在评估靶向PD-1/PD-L1和VEGF的双特异性抗体联合化疗。