美国FDA批准Komzifti(Ziftomenib)用于治疗复发或难治性NPM1突变急性髓系白血病成人患者

2025年11月13日

Kura Oncology,Inc.和Kyowa KirinCo.,Ltd.联合宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已完全批准Komzifti™（ziftomenib）用于治疗无满意替代治疗选择的、伴有易感NPM1突异的复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）成人患者。Komzifti是首个也是唯一一个获批用于R/RNPM1突变（NPM1-m）AML的每日一次口服Menin抑制剂。NPM1-mAML是一种毁灭性的血癌，治疗选择有限。

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“Komzifti在有效治疗方案匮乏的患者群体中，结合了引人注目的疗效、良好的安全性、与合并用药的兼容性以及便捷的每日一次口服给药方式。这些特点凸显了Komzifti在其获批适应症中成为首选Menin抑制剂的潜力。”Kura Oncology的总裁兼首席执行官Troy Wilson博士、法学博士表示，“我们与合作伙伴协和麒麟一道，仍然致力于推进Komzifti在AML整个治疗过程中的开发，其同类最佳的潜质有望在联合方案和更早期治疗线中产生更大的影响。我们已经完全准备好于今日启动Komzifti的上市工作，将这种新药带给需要的患者。”

NPM1突变是AML中最常见的起始突变之一，约占病例的30%。历史上，大约20%的NPM1-mAML患者对一线治疗无反应。在那些有反应的患者中，70%会在3年内复发，其中大多数在12个月内复发。早期复发以及随着每次复发生存率下降，凸显了对能够带来持久缓解的治疗方法的迫切需求。

此次批准得到了关键性KOMET-001试验（NCT04067336）的支持，该试验评估了Komzifti在112例R/RNPM1-mAML患者中的安全性和有效性。完全缓解（CR）加部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为21.4%（95%CI：14.2,30.2）。CR+CRh的中位持续时间为5.0个月（95%CI：1.9,8.1），达到CR或CRh的患者首次出现反应的中位时间为2.7个月（范围：0.9至15个月）。达到CR或CRh的患者中，88%是在开始Komzifti治疗的6个月内实现的。这些来自处方信息的数据与近期发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果基本一致。

“Komzifti满足了成人R/RNPM1-mAML患者的关键需求，这些患者中有许多年龄较大，无法耐受强化化疗或移植。”RoswellPark综合癌症中心白血病科主任、肿瘤学教授EuniceWang医学博士表示，“临床数据表明，该药能产生深度且持久的缓解，同时具有可控的安全性，包括无药物间相互作用，且说明书【黑框警告】中未包含QTc间期延长或尖端扭转型室性心动过速的警告——这对于需要同时服用多种药物的患者来说是关键优势。此次批准使医生有了一种新的口服疗法可以整合到治疗方案中，以改善这一脆弱患者群体的预后。”

副作用

最常见的（≥20%）不良反应（包括实验室检查异常）包括：天冬氨酸氨基转移酶升高、病原体未明的感染、血钾降低、白蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血钠降低、肌酐升高、碱性磷酸酶升高、出血、腹泻、恶心、疲劳、水肿、细菌感染、肌肉骨骼疼痛、胆红素升高、血钾升高、分化综合征、瘙痒、发热性中性粒细胞减少症以及转氨酶升高。Komzifti带有一项关于分化综合征的【黑框警告】，这是恢复分化类药物中一种经过充分研究的、基于机制的风险。缺乏具有临床意义的药物间相互作用可以简化Komzifti与伴随疗法（包括那些会导致QTc间期延长的药物）的联合使用。QTc间期延长在12%的患者中为≤3级，未报告4级或5级QTc间期延长。在70名65岁或以上的患者中，任何原因导致的QTc间期延长发生率为10%。

“Komzifti的批准体现了我们致力于推进精准药物以解决血液学和肿瘤学领域疾病遗传驱动因素的承诺。”协和麒麟的执行副总裁兼首席医疗官Takeyoshi Yamashita博士表示，“在AML领域，许多患者面临严重的疾病进展和有限的治疗选择，向Komzifti等靶向治疗的演进代表着重大进步，并有望改变现有的护理标准。我们很自豪能与KuraOncology合作，将这一重要疗法带给患者及其家人。”

关于Komzifti™

Komzifti（ziftomenib）是一种口服Menin抑制剂，获批用于治疗无满意替代治疗选择的、伴有易感NPM1突异的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

Komzifti正在开发用于治疗携带NPM1突变、KMT2A易位和FLT3突变的AML的一线治疗，有望与已批准的疗法联合使用，在疾病进程的更早期惠及更广泛的患者群体。

【黑框警告】：分化综合征

使用Komzifti可能出现可致死的分化综合征（DS）。体征和症状可能包括发热、关节痛、低血压、缺氧、呼吸困难、体重迅速增加或外周水肿、胸腔或心包积液、肺浸润、急性肾损伤和皮疹。如怀疑发生分化综合征，应中断Komzifti治疗，并开始口服或静脉注射皮质类固醇，同时进行血流动力学和实验室监测，直至症状缓解；症状改善后恢复Komzifti治疗。

警告和注意事项

分化综合征

Komzifti可导致致命或危及生命的分化综合征（DS）。DS与髓系细胞的快速增殖和分化有关。DS的症状（包括在Komzifti治疗患者中观察到的症状）可能包括发热、缺氧、关节痛、低血压、呼吸困难、体重迅速增加或外周水肿、胸腔或心包积液、急性肾损伤和皮疹。

在临床试验中，接受推荐剂量Komzifti治疗的112例R/RNPM1突变AML患者中，有29例（26%）发生DS。其中13%为3级，2例患者死亡。在对临床试验中接受Komzifti单药治疗的所有遗传类型AML患者的更广泛评估中，DS发生率为25%。在39例接受Komzifti治疗的KMT2A重排AML患者中，发生了4例致命性DS。Komzifti未获批用于KMT2A重排AML患者。

在这112例NPM1突变患者中，DS在伴有和不伴有伴随性高白细胞血症的情况下均有观察到，最早可在Komzifti开始后3天，最晚至46天发生。中位发生时间为15天。两名患者经历了不止一次DS事件。15例（13%）患者中断治疗后恢复用药，而2例（2%）患者永久停药。

在开始Komzifti治疗前，应将白细胞计数降低至小于25x10⁹/L。如果怀疑DS，应中断Komzifti，开始口服或静脉注射皮质类固醇（例如，地塞米松10mg，每12小时一次），至少持续3天，并进行血流动力学和实验室监测。当体征和症状改善至2级或以下时，以相同剂量水平恢复Komzifti治疗。在症状得到充分控制或缓解后，皮质类固醇应至少逐渐减量3天。过早停用皮质类固醇治疗，DS症状可能复发。

QTc间期延长

Komzifti可导致QTc间期延长。在临床试验中，在接受推荐剂量Komzifti治疗的112例R/RNPM1突变AML患者中，12%报告了QTc间期延长作为不良反应。其中8%患者的QTc间期延长为3级。9%患者的QTcF（使用Fridericia公式校正）大于500毫秒，12%患者的基线后QTcF增加大于60毫秒。1%的患者因QTc间期延长需要降低Komzifti剂量。在42名小于65岁的患者中，QTc延长发生率为14%，在70名65岁或以上的患者中，发生率为10%。

在Komzifti治疗前，应纠正电解质异常，包括低钾血症和低镁血症。在开始Komzifti治疗前进行心电图检查，对于QTcF>480毫秒的患者不要开始Komzifti治疗。在治疗的头四周至少每周进行一次心电图检查，之后至少每月一次。如果QTc间期>500ms或较基线变化>60ms（3级），则中断Komzifti治疗。对于患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知会延长QTc间期药物的患者，可能需要进行更频繁的心电图监测。Komzifti与已知会延长QTc间期的药物同时使用可能会增加QTc间期延长的风险，导致QTc间期更大幅度地延长以及与QTc间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死。

胚胎-胎儿毒性

根据动物实验发现及其作用机制，孕妇服用Komzifti可能对胎儿造成损害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在Komzifti治疗期间及末次给药后6个月内采取有效避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在Komzifti治疗期间及末次给药后3个月内采取有效避孕措施。

不良反应

在接受Komzifti治疗的患者中，致命性不良反应发生率为4%（4例），包括2例分化综合征、1例感染和1例猝死。79%接受Komzifti治疗的患者报告了严重不良反应。发生率≥5%的严重不良反应包括：病原体未明的感染（29%）、发热性中性粒细胞减少症（18%）、细菌感染（16%）、分化综合征（16%）和呼吸困难（6%）。

54%的患者因不良反应导致Komzifti给药中断。导致给药中断（发生率≥2%）的不良反应包括：病原体未明的感染（15%）、分化综合征（13%）、发热性中性粒细胞减少症（5%）、发热（4%）、心电图QT延长（4%）、白细胞增多（4%）、细菌感染（3%）、心力衰竭（2%）、胆囊炎（2%）、腹泻（2%）、瘙痒（2%）和血栓形成（2%）。4%的患者因不良反应导致Komzifti剂量降低。21%的患者因不良反应导致Komzifti永久停药。导致Komzifti永久停药（发生率≥2%）的不良反应包括：病原体未明的感染（8%）、细菌感染（4%）、心脏骤停（2%）和分化综合征（2%）。

最常见（≥20%）的不良反应，包括实验室检查异常，有：天冬氨酸氨基转移酶升高（53%）、病原体未明的感染（52%）、血钾降低（52%）、白蛋白降低（51%）、丙氨酸氨基转移酶升高（50%）、血钠降低（49%）、肌酐升高（45%）、碱性磷酸酶升高（41%）、出血（38%）、腹泻（36%）、恶心（35%）、疲劳（34%）、水肿（30%）、细菌感染（28%）、肌肉骨骼疼痛（28%）、胆红素升高（27%）、血钾升高（26%）、分化综合征（26%）、瘙痒（23%）、发热性中性粒细胞减少症（22%）和转氨酶升高（21%）。

药物相互作用

当Komzifti与以下药物合用时可能发生药物相互作用：

强效或中效CYP3A4抑制剂：更频繁地监测患者是否出现Komzifti相关不良反应。

强效或中效CYP3A4诱导剂：避免与Komzifti同时使用。

胃酸减少剂：避免将Komzifti与质子泵抑制剂（PPIs）、H2受体拮抗剂（H2RAs）或局部作用的抗酸剂同时使用。如果无法避免与H2RAs或局部作用抗酸剂同时使用，请调整Komzifti的给药时间。

在服用H2受体拮抗剂前2小时或后10小时服用Komzifti。

在服用局部作用抗酸剂前2小时或后2小时服用Komzifti。

延长QTc间期的药物：避免与Komzifti同时使用。如果无法避免同时使用，在开始合用时、合用期间以及根据临床指示进行心电图检查。如果QTc间期>500ms或较基线变化>60ms，则中断Komzifti治疗。

特殊人群用药

妊娠期：根据动物实验发现及其作用机制，孕妇服用Komzifti可能对胎儿造成损害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在开始Komzifti治疗前，核实有生育潜力女性的妊娠状态。

哺乳期：由于对母乳喂养的儿童存在潜在不良反应，建议女性在Komzifti治疗期间及末次给药后2周内不要母乳喂养。

生育能力：根据动物实验发现，Komzifti可能损害有生育潜力的女性和男性的生育能力。