帕妥珠单抗德鲁替康在经治的活动性脑转移乳腺癌和NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性

2025年10月29日

TUXEDO-3是一项国际性、正在进行的、前瞻性、多中心、开放标签、单臂、多队列的II期临床研究，旨在评估帕妥珠单抗德鲁替康在3个不同患者队列中的活性和安全性：（i）具有未经治疗或局部治疗后进展的脑转移的转移性乳腺癌患者；（ii）具有未经治疗或局部治疗后进展的脑转移的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者；（iii）未经治疗的软脑膜疾病（LMD）患者或任何晚期实体瘤放疗后进展的LMD患者。

图片来源：ESMO

在2025年11月期《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancet Oncology）发表的一篇手稿中，由奥地利维也纳医科大学医学系第一科肿瘤科的MatthiasPreusser博士领导的研究团队报告了TUXEDO-3研究队列1的结果，显示了这种HER3靶向疗法在经过大量预处理的HER2阴性乳腺癌活动性脑转移患者中的抗肿瘤活性。此外，帕妥珠单抗德鲁替康在既往接受过抗体偶联药物（ADC）治疗后仍显示活性，且活性与乳腺癌亚型无关。在同一期《柳叶刀·肿瘤学》发表的另一篇独立手稿中，研究团队展示了在这项前瞻性研究的队列2中，帕妥珠单抗德鲁替康单药疗法在伴有活动性脑转移的晚期NSCLC患者中的临床活性。

在伴随文章的评论中，加拿大多伦多大学的Katarzyna J.Jerzak博士、Natasha B.Leighl博士和Arjun Sahgal博士写道，尽管目前来自试验的数据很少，但在常规实践中，采用具有中枢神经系统穿透性的ADC来治疗活动性脑转移患者正日益被接受。

帕妥珠单抗德鲁替康是一种HER3导向的ADC，在I/II期研究中显示，其对经治的转移性乳腺癌患者（无论亚型）具有显著活性。单臂II期ICARUS-Breast01研究报告了在HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中较高的缓解率和延长的无进展生存期（PFS）。虽然迄今为止尚未证实HER3表达与帕妥珠单抗德鲁替康活性之间存在相关性，但与原发性肿瘤相比，乳腺癌和NSCLC的脑转移灶显示出更高的HER3表达，并且HER3表达与对HER2靶向治疗的耐药性相关。

帕妥珠单抗德鲁替康已显示出可管理且可耐受的安全性特征，目前正在针对多种癌症类型的临床试验中进行研究。一项在经大量预处理的EGFR突变NSCLC患者中进行的帕妥珠单抗德鲁替康I期剂量递增/扩展研究显示，每3周静脉给药一次（5.6mg/kg）具有可耐受和可管理的安全性特征，并在既往接受过奥希替尼和铂类化疗的患者中取得了39%的确诊总缓解率（ORR）。

随后的II期HERTHENA-Lung01研究纳入了225例既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类化疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，接受帕妥珠单抗德鲁替康单药治疗，获得了29.8%的ORR、5.5个月的中位PFS、11.9个月的中位总生存期和6.4个月的中位缓解持续时间。

正在进行的国际随机III期HERTHENA-Lung02研究正在调查帕妥珠单抗德鲁替康对比铂类化疗在第三代EGFRTKI治疗后进展患者中的安全性和疗效。

在HERTHENA-Lung01的一项探索性分析中，记录了有限数量的稳定脑转移患者的具有临床意义的疗效和颅内缓解。然而，作者在背景中写道，目前尚无关于帕妥珠单抗德鲁替康在晚期NSCLC活动性脑转移中疗效的数据。

队列1的发现

纳入队列1的转移性乳腺癌伴活动性脑转移患者的关键资格标准包括：年龄≥18岁、经组织学证实的乳腺癌和影像学证实的转移性疾病、新诊断的脑转移或局部治疗后进展的脑转移、≥1个可测量的脑病灶（≥10mm）、以及ECOG体能状态（PS）0-2。患者每三周静脉接受一次帕妥珠单抗德鲁替康（5.6mg/kg）。根据神经肿瘤脑转移疗效评估（RANO-BM）标准，主要终点ORR的预设阈值是≥15%的患者达到颅内缓解。分析在全分析人群中进行。

2023年12月12日至2024年7月8日期间，共入组了21例可评估的女性患者，其中5例为管腔型乳腺癌，9例为HER2阳性乳腺癌，7例为三阴性乳腺癌。既往针对晚期疾病的治疗线数中位数为4线（范围1-13）。中位治疗持续时间为3.0个月（四分位距[IQR]7.0；范围0.0-14.1），中位随访时间为4.9个月（IQR4.8；范围1.4-14.5）。

主要终点阈值（≥15%）已达到，21例患者中有5例（23.8%）达到颅内缓解，且与乳腺癌亚型和既往ADC治疗无关。具体而言，5例管腔型患者中有2例、7例三阴性乳腺癌患者中有2例、9例HER2阳性乳腺癌患者中有1例达到了颅内部分缓解。在既往接受过其他拓扑异构酶I抑制剂ADC治疗的2例患者中也观察到了缓解。

最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件为：中性粒细胞减少症（3例，14.3%）、腹泻（2例，9.5%），以及乏力和呕吐（各1例，4.8%）。6例患者（28.6%）发生了严重不良事件，其中1例（4.8%）2级肺炎与研究治疗相关。未报告治疗相关死亡。神经系统症状、生活质量和神经认知功能保持稳定或有所改善。

作者评论道，该研究的局限性在于其单臂II期设计、总体患者数量较少，以及纳入了不同乳腺癌亚型和异质性预处理的患者。此外，活性终点由当地研究者评估，未进行中心影像学审查。

在临床实践中，脑转移患者的治疗决策也将受到诸如转移病灶的数量和位置、神经系统症状、体能状态、乳腺癌亚型以及颅外疾病状态（稳定与进展）等因素的影响。诸如诊断特异性分级预后评估等预后工具可有助于指导局部治疗决策。

尽管存在这些局限性，并且与本队列中观察到的缓解率相比，先前报道的曲妥珠单抗德鲁替康在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的缓解率更高（这很可能是因为HER3不是主要的致癌驱动因素），但TUXEDO-3的发现仍然具有临床相关性。

作者总结道，研究结果表明，HER3靶向疗法在经过大量预处理、目前标准治疗仍为局部疗法的HER2阴性乳腺癌活动性脑转移患者中具有抗肿瘤活性。此外，帕妥珠单抗德鲁替康在既往ADC治疗后仍显示活性，且与乳腺癌亚型无关。未来需要在更大样本量的脑转移患者中进行帕妥珠单抗德鲁替康的研究，重点关注预测性生物标志物、ADC序贯策略和多模式联合方法。

队列2的发现

纳入队列2（晚期NSCLC伴活动性脑转移）患者的关键资格标准包括：年龄≥18岁、经组织学证实的鳞状或非鳞状NSCLC、影像学证实的转移性疾病、新诊断的脑转移或局部治疗后进展的脑转移、≥1个脑病灶、无需立即进行局部治疗、以及ECOGPS0-2。

2023年12月27日至2024年9月6日期间，20例可评估患者（其中50%为局部治疗后进展的脑转移，50%为未经治疗的脑转移，总计25%伴有激活驱动突变）每三周静脉接受一次帕妥珠单抗德鲁替康（5.6mg/kg）。根据RANO-BM标准，达到主要终点的预设阈值是≥15%的患者实现颅内缓解。分析在全分析人群中进行。

总共10例患者（50.0%）为女性，10例（50.0%）为男性。中位随访时间为5.3个月（IQR2.0-8.5）。主要终点已达到，20例患者中有6例（30.0%）达到颅内缓解。缓解者均为非鳞状晚期NSCLC患者，其中33.3%为未经治疗的脑转移，66.7%为进展性脑转移，1例患者伴有激活驱动突变（KRASG12C）。

最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少症（3例，15.0%）和发热性中性粒细胞减少症（2例，10.0%）。10例患者（50.0%）发生了严重不良事件，最常见的是恶心（7例，35.0%）、腹泻和乏力（各6例，30.0%）。无治疗相关死亡，也未发现新的安全信号。

作者评论道，TUXEDO-3的队列2是首个前瞻性试验，显示了帕妥珠单抗德鲁替康单药疗法在伴有活动性脑转移的晚期NSCLC患者中的临床活性。其颅内疗效不仅限于EGFR突变疾病患者。因此，未来的试验应在更广泛的、未经选择的人群中研究帕妥珠单抗德鲁替康，同时也要关注开发除HER3表达之外的额外生物标志物，以优化治疗获益。

未来的试验还需要明确帕妥珠单抗德鲁替康与放疗等其他已确立的脑转移治疗手段的最佳联合方案和序贯策略。该研究数据为ADC药物显著的中枢神经系统活性提供了进一步证据，应在神经肿瘤学适应症中进一步探索。