免疫拦截：一个有望阻止癌症发展的新策略

2025年9月15-16日

两项研究的数据显示，针对T细胞功能障碍的精准免疫疗法在拦截癌前病变方面具有良好理论依据

可检测的癌前变化代表已逃避免疫系统监视的病变，目前正在研究针对这些病变进行干预，以在重大免疫失调发生之前预防或拦截癌前病变，这被视为一种潜在的免疫策略（J Immunother Cancer.2025;13:e010419）。

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然而，荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的Krijn Dijkstra博士指出，目前关于癌前阶段肿瘤特异性T细胞功能障碍相关可作用通路的了解仍相对有限。“目前尚不清楚的是，这些浸润前病变在多大程度上被T细胞识别？如果被识别，使T细胞失活的机制是什么？这些机制与晚期癌症中的机制是否不同？”2025年精准肿瘤学分子分析大会（MAP，2025年9月15-16日，巴黎）上的两项报告针对这些问题进行了探讨，以确定免疫拦截是否有充分的理论依据。

第一项分析研究了吸烟者中抗原特异性T细胞的情况，这些吸烟者正在接受自体荧光支气管镜监测以观察肺癌进展（摘要22MO）。“非常引人注目的是，在这些早期原位癌（CIS）气道病变中观察到了T细胞识别和反应的明确迹象，并且这些T细胞呈现出耗竭表型。这意味着在侵袭性疾病发生之前，已有某种因素驱动它们走向耗竭，而这正是我们需要靶向的目标，”Dijkstra指出。“观察到T细胞的这种主动识别，提示免疫拦截可能是可行的。”

此外，研究发现外周血中的T细胞具有与高级别浸润前病变相关的特定特征，表明这可能是一种可用于识别高风险患者的生物标志物。Dijkstra强调需要生物标志物来理解哪些浸润前病变应被靶向：“我们只希望对高风险亚组进行干预，因为必须权衡免疫拦截的潜在不良反应与潜在益处。有些病变会自行消退或保持稳定，因此只应针对那些最有可能发展成癌症的病变。”

第二项报告介绍了跨健康组织、癌前组织和一系列肿瘤组织的T细胞亚群组成及相关转录组学变化（一份T细胞的‘泛组织图谱’），以寻找共同模式，并确定早期病变在多大程度上能够将其微环境重组为免疫抑制状态。

结果显示，癌前阶段的T细胞景观与正常组织存在显著差异，这表明在癌前阶段就已经建立了一个独特的免疫抑制微环境，其特征是比健康样本含有更多的调节性T细胞和耗竭性T细胞。此外，与晚期癌症相比，在癌前样本中观察到了更多的祖细胞耗竭T细胞。

“根据最近的研究，这种耗竭T细胞亚型被认为对免疫检查点抑制相对敏感（Clin Transl Med.2024;14:e1817）。这表明免疫拦截可能是一种有前途的治疗方法。”Dijkstra评论道。该研究还在多种不同的癌前组织中识别出一个潜在的检查点抑制剂靶点——糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR），它可能是免疫拦截的合理靶点。

下一步关键是将这些描述性发现转化为功能模型。“人们热切期待泛组织靶点的识别，但至关重要的是要在临床前功能模型中验证当前的描述性发现。”他总结道。