在T-DM1基础上加用图卡替尼改善经治HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存期，包括脑转移患者

2025年11月28日

一项随机、双盲、安慰剂对照的III期HER2CLIMB-02研究的初步分析数据显示，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗-美坦新偶联物的方案，与安慰剂联合T-DM1相比，显著降低了疾病进展或死亡的风险，并使中位无进展生存期延长了2.1个月。在所有预设亚组（包括脑转移患者）中均一致观察到无进展生存期获益。

图片来源：ESMO

在此首次中期分析时，总生存期数据尚不成熟，由于数据不成熟和删失严重，对初步结果应谨慎解读；需要更长时间的随访。该研究结果由美国科罗拉多大学癌症中心的Virginia Borges博士及其同事于2025年11月17日发表在《肿瘤学年鉴》。

研究背景与未满足的需求

作者在背景中写道，HER2靶向疗法显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，无论是早期还是转移性疾病。然而，尽管有多种HER2靶向药物获批用于转移性乳腺癌，大多数患者仍会产生耐药。同时使用针对细胞内和细胞外的HER2靶向疗法可能会改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的预后。

虽然HER2靶向疗法改善了全身性疾病的控制，但高达一半的HER2阳性转移性乳腺癌患者会发生脑转移。伴有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌因神经毒性或手术切除、放射外科和/或全脑放疗引起的并发症，预后较差且发病率高。尽管该人群存在未满足的需求，但脑转移患者（尤其是活动性脑转移患者）常被排除在临床试验之外。

图卡替尼是一种高度选择性针对HER2的口服酪氨酸激酶抑制剂。在HER2CLIMB研究中，与曲妥珠单抗联合卡培他滨相比，加用图卡替尼改善了不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）的无进展生存期和总生存期。这些结果促使图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨获批用于经治的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌。

T-DM1是一种HER2靶向抗体药物偶联物，同样获批用于治疗经治的HER2阳性转移性乳腺癌，并在TH3RESA和KAMILLA研究中显示出颅内活性。临床前研究表明，图卡替尼与T-DM1联用可增强任一药物的抗肿瘤活性。一项Ib期研究显示，在经多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，图卡替尼联合T-DM1带来了令人鼓舞的抗肿瘤活性（包括颅内缓解）和可控的毒性。

基于这些结果，HER2CLIMB-02研究旨在评估图卡替尼联合T-DM1，对于在任何情况下接受曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗后疾病进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究方法与结果

患者被按1：1比例随机分配。在中位随访24.4个月后，图卡替尼组的中位无进展生存期为9.5个月，对照组为7.4个月。在所有预设亚组（包括脑转移患者）中均观察到无进展生存期获益。

中期总生存期分析结果尚不成熟。图卡替尼组的中位总生存期尚未达到，对照组为38.0个月。

与治疗相关的不良事件发生率在图卡替尼组更高。图卡替尼组最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件为丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高。

讨论与临床意义

作者评论指出，HER2 CLIMB-02研究在设计时不允许纳入既往接受过图卡替尼或德曲妥珠单抗治疗的患者，因为这两种药物在该研究启动后才在全球获批。

在DESTINY-Breast03研究中，在二线或后线治疗中，T-DXd相比T-DM1单药在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出显著的无进展生存期和总生存期获益，T-DXd因此取代T-DM1成为二线治疗的标准方案。

然而，T-DM1单药对于三线或更后线治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者仍是一个可行的选择。对于不符合T-DXd使用条件、对T-DXd有安全性顾虑或无法获取T-DXd的患者，图卡替尼联合T-DM1可能成为未来的一种治疗选择。

HER2CLIMB-02数据进一步补充了图卡替尼和T-DM1对脑转移患者有效的证据，该联合治疗方案可能为这一脆弱人群提供一个可行的选择。本研究期间收集的健康相关生活质量数据，对于评估图卡替尼联合T-DM1是否是一个可行的方案也将非常重要。

需要指出的是，本研究数据未证明该方案对既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者有效，因为这类患者被排除在HER2CLIMB-02研究之外。然而，最近一项观察性研究显示，患者（包括脑转移患者）可以序贯使用图卡替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂为基础的治疗方案并从中获益。鉴于治疗格局的快速演变，未来的研究对于指导HER2阳性转移性乳腺癌患者的最佳治疗顺序将是必要的。

该研究结果曾于2023年12月5日至9日在美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。