HER2阳性上消化道癌症新型靶向疗法疗效不一

一项HER2靶向双特异性抗体在经治胃癌中显示出延长生存期的效果，而TKI-免疫疗法联合方案则未能带来生存获益。

在2025年ESMO大会（10月17-21日，柏林）上公布的三项III期试验结果，既凸显了在治疗HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）以及未经治疗的转移性食管鳞状细胞癌（SCC）或晚期GC/GEJC方面取得的进展，也揭示了持续存在的挑战。

图片来源：ESMO

针对188例既往含曲妥珠单抗方案治疗失败的HER2阳性GC/GEJC患者的II/III期KC-WISE试验的中期分析显示，与单纯化疗相比，在化疗基础上加用新型HER2靶向双特异性抗体安倍尼他单抗（anbenitamab）显著改善了中位无进展生存期（mPFS；7.1个月vs.2.7个月）和中位总生存期（mOS；19.6个月vs.11.5个月）——这两个共同主要终点。然而，联合治疗的3级或以上治疗相关不良事件发生率更高。

“这些发现令人鼓舞。”西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学医院的Maria Alsina博士表示，“但是，该研究规模有限且仅在中国中心进行，因此在考虑改变临床实践之前，还需要进一步的国际验证。”

她还敦促在解读获益幅度时保持谨慎，指出对照组的表现相比其他研究（如DESTINY-Gastric04试验，N Engl.JMed.2025;393:336–348）要差于预期。“这增加了安倍尼他单抗疗效可能被高估的可能性。”她解释道，“尽管如此，安倍尼他单抗的这些有前景的结果代表了一步前进，连同其他新型HER2靶向疗法正在进行的各项研究，它们可能有助于塑造HER2阳性胃癌患者的未来治疗格局。”

来自III期LEAP-014研究的结果则不太理想。在850例未经治疗的转移性食管鳞癌患者中，在帕博利珠单抗-化疗方案基础上加用TKI乐伐替尼，与帕博利珠单抗-化疗联合方案相比，并未改善mOS（17.6个月vs.15.5个月），导致该研究因无效而终止。该研究先前的中期分析曾显示该联合方案耐受性良好，毒性可接受（Ann Oncol.2023;34:S863）。

“这些疗效结果与该联合方案在胃腺癌LEAP-015试验中观察到的OS获益缺失一致，尽管临床前模型提示这些治疗之间存在潜在的协同作用。”Alsina说，不过她补充道，“看看LEAP-014的亚组分析会很有趣，以了解在PD-L1阳性亚群中是否存在任何潜在的获益。”

同样，在III期INTEGRATEIIb研究中，针对462例经多线治疗的GC/GEJC患者，TKI瑞戈非尼联合纳武利尤单抗仅观察到总体缓解率和疾病控制率的轻微改善（LBA80，关键结果见下文框）。联合方案的mOS仅为5.9个月，而研究者选择的化疗组为6.3个月；两组的mPFS均为1.9个月。开展INTEGRATEIIb研究的依据来自于Ib期REGONIVO研究中观察到的该联合方案有前景的抗肿瘤活性和可管理的毒性。鉴于GC/GEJC患者预后差，且在二线全身治疗后迫切需要有效的治疗选择，这些结果令人失望。

根据Alsina的观点，鉴于胃肠道癌症的异质性，治疗的未来在于开发生物标志物引导的疗法。“此类精准引导策略或可让我们设计出无化疗方案，最大限度地减少不必要的毒性，并最终为这类难治且高度多样化的疾病群体带来长期的临床获益。”