以新型抗体偶联药物预防癌症复发

2025年10月18日

早期乳腺癌领域的主席报告首次证明，ADC药物正快速进入多种癌症类型的治愈性治疗领域。

图片来源：ESMO

过去几年，新型抗体偶联药物已经重塑了多种癌症在转移性阶段的治疗格局。得益于化疗药物的递送方式得到改进，在多种情况下，与传统化疗相比，它们能够展现出更优的生存获益和生活质量。这一经验为追求一个更宏伟的目标奠定了基础：将ADC药物应用于新辅助和辅助治疗领域，试图预防癌症复发，并挽救因癌症致命性转移而濒危的生命。

III期KATHERINE试验为这一策略提供了原理验证：对于标准新辅助治疗后仍有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，辅助恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比继续使用抗HER2单克隆抗体，被证明能降低复发率并提高生存率。然而，由于设计和作用机制的创新，递送拓扑异构酶I抑制剂的新型ADC药物有望进一步“提高标准”。尤其是德曲妥珠单抗（T-DXd），在DESTINY-Breast03试验中已显示出其对转移性乳腺癌的疗效远超T-DM1，其卓越效能在其他肿瘤类型中的表现，更促使美国食品药品监督管理局于2024年史无前例地批准其用于治疗任何过度表达HER2的癌症，而不限定组织学类型。因此，T-DXd和其他类似的高效能ADC药物有望成为癌症治愈性治疗的重要策略。

这一假说似乎得到了今天在2025年ESMO大会上主席研讨会上公布的阳性III期研究结果的证实。DESTINY-Breast05在高风险、有残留病灶的HER2阳性乳腺癌辅助治疗中比较了T-DXd与T-DM1的疗效；而DESTINY-Breast11则测试了T-DXd作为新辅助治疗（单药或序贯紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗方案）对比蒽环类药物序贯THP方案。在辅助治疗背景下，与T-DM1相比，14个周期的T-DXd显著降低了疾病复发风险；在新辅助治疗背景下，4个周期的T-DXd序贯THP方案，相比于蒽环类药物方案，不仅显著提高了手术时的病理学完全缓解率，并显示出早期无事件生存期改善趋势，同时显著降低了心脏毒性。这两项研究共同确立了T-DXd作为早期HER2阳性乳腺癌关键治疗选择的地位，最终为这种曾被认为最具侵袭性的乳腺癌亚型提供了治疗个体化的新工具，而如今它已成为治愈率最高的亚型之一。

值得注意的是，在同一会议上，还公布了KEYNOTE-905试验的变革性数据，该试验采用了一种不含传统化疗的围手术期方案——新型ADC药物恩诺单抗联合帕博利珠单抗，在不适合顺铂治疗的早期膀胱癌患者中降低了复发率并改善了生存期。此外，未来几天还将公布在不同肿瘤类型中测试新型ADC的其他研究，突显了从后线治疗向一线治疗的显著转变，在这种背景下，对治疗结局的影响可能更为显著。

重要的是，将ADC药物推向更早期的治疗阶段也带来了新的挑战。必须仔细界定其毒性特征，并确保对于可能已通过标准疗法治愈的患者来说仍是可接受的。这需要付出巨大努力来预防永久性或致命性毒性。T-DXd引起的间质性肺病就是一个例子，它可能危及生命，需要主动监测以减轻其有害影响，尤其是在治愈性治疗中。还必须优化ADC的剂量、使用时长和序贯方式，以最小的副作用实现最大的疗效。总体而言，虽然毒性管理在ADC用于转移性癌症时极为重要，但在治疗那些局部疾病可能还有其他治疗方案的患者时，这一点变得更为关键。

同样关键的是识别预测性生物标志物，这可能有助于更好地定制ADC治疗并最大程度地减少过度治疗。传统上，免疫组织化学在筛选适合大多数ADC治疗的患者方面效果不如预期，但新一代的定量检测方法正在开发中，有望改善患者选择。这些方法包括蛋白质组学、转录组学检测、液体活检和计算病理学等。

ESMO大会上公布的数据具有根本性的重要意义，并可能在短期内重塑临床实践，促成使用ADC药物来预防癌症复发。但是，除了立竿见影的实际影响外，这些数据预计将对ADC研究的未来产生更广泛的影响，标志着新一代药物正式进入治愈性治疗领域。这是一个具有巨大潜力的治疗策略，我们才刚刚开始释放其能量，它有望在未来几年降低多种癌症的复发率并提高生存率。