HERCULES(LACOG0218)研究的发现:免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期阴茎鳞状细胞癌患者中的疗效

2025年10月1日

一项名为HERCULES（LACOG 0218）的II期单臂非随机研究达到了其总缓解率（ORR）的主要终点，并显示出令人鼓舞的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果，证明了免疫检查点抑制剂（ICI）帕博利珠单抗联合铂类化疗在晚期阴茎鳞状细胞癌患者中的疗效。

图片来源：ESMO

此外，根据拉丁美洲合作肿瘤学小组（LACOG）的Fernando Cotait Maluf博士及其同事的说法，该联合治疗方案具有可控的副作用特征。他们的研究结果于2025年9月18日发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）上。

作者在背景介绍中写道，晚期阴茎鳞状细胞癌是一种罕见且侵袭性强的恶性疾病。在美国和欧洲，它占男性所有恶性疾病的1%。相比之下，在非洲、亚洲和拉丁美洲的一些低收入国家，其发病率高达前者的10倍。

大多数阴茎鳞状细胞癌患者在诊断时表现为局部或局部晚期疾病，约4%的患者表现为转移性疾病。大约30%的患者在根治性手术后会出现疾病复发。晚期疾病与较差的生存率相关。一些小规模回顾性研究或单臂II期研究已确立铂类化疗作为晚期和转移性疾病患者的主要全身治疗方法。

阻断PD-1和/或PD-L1通路的药物（如帕博利珠单抗）与化疗联合，已在人乳头瘤病毒（HPV）相关的恶性疾病（如宫颈癌和头颈部鳞状细胞癌）中显示出临床获益。尽管关于阴茎鳞状细胞癌生物学特征的数据有限，但最近的研究发现表明其与头颈部鳞状细胞癌具有基因组相似性。在本研究中，LACOG的研究人员评估了在一线治疗晚期阴茎鳞状细胞癌时，在铂类化疗基础上添加帕博利珠单抗的效果。

HERCULES（LACOG0218）是一项II期单臂非随机研究，于2020年8月至2022年12月期间入组患者。患者接受了24个月的随访。研究纳入了患有转移性、复发性或局部晚期且不适合根治性治疗的阴茎鳞状细胞癌患者。统计分析在2023年11月21日至2024年1月25日期间进行。

治疗方案包括：第1至4天静脉注射氟尿嘧啶1000mg/m²/天，第1天静脉注射顺铂70mg/m²（或卡铂AUC5），以及第1天静脉注射帕博利珠单抗200mg，每3周一次，共6个周期；之后每3周静脉注射帕博利珠单抗200mg，最多34个周期。主要终点是使用RECISTv1.1标准评估的ORR。

总体而言，在巴西的11个中心共有37名患者入组，其中33名患者符合疗效分析条件。中位年龄为56岁（范围：30-76岁），24名患者（64.9%）患有转移性疾病，8名患者（21.6%）患有复发性疾病，5名患者（13.5%）患有局部晚期疾病。

ORR为39.4%（95%置信区间[CI]22.9-57.9）。在中位随访24.0个月时（截止日期2024年1月24日），中位PFS为5.4个月（95%CI2.7-7.2），中位OS为9.6个月（95%CI6.4-13.2）。

任何级别的治疗相关不良事件（AE）发生率为91.9%，3-4级为51.4%。任何级别的免疫相关AE发生率为21.6%，3-4级为5.4%。没有发生与治疗相关的死亡。

最近，一项名为EPIC-A的II期单臂研究评估了另一种ICI——抗PD-1药物西米普利单抗联合铂类化疗，用于29例晚期阴茎鳞状细胞癌患者，其在第21周的临床获益率（CBR）为48.3%，ORR为44.8%。这些结果与HERCULES研究的结果一致（经中心审查确认，持续24周或更长的CBR为45.5%，ORR为42.4%），共同强化了ICI联合铂类化疗的抗肿瘤活性，并支持这一治疗选择。

作者还评论道，在探索性分析中，HPV阳性患者获得了更高的ORR（55.6%），这可能与HPV阳性肿瘤表达更高水平的肿瘤浸润T细胞有关，预计该亚组会有更多的免疫介导反应。

此外，肿瘤突变负荷高（TMB-high）的比例为10.8%，与文献报道一致（14.6%TMB-high），并且与更高的ORR（75%）和改善的PFS（7.3个月）相关。另一方面，在HERCULES研究中，尽管大多数患者（78.4%）的肿瘤PD-L1表达阳性，但未观察到与治疗反应的关联。鉴于该分析的探索性性质，这一发现应谨慎解读。

该研究结果此前已在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。